Primair:Om de beste algemene responspercentage (BORR; CR + PR) in Cohort 1 (TKI-naïeve patiënten) te beoordelen . - BORR zal worden gebaseerd op beoordeling door de onderzoeker, op basis van de bevindingen inzake computertomografie (CT) of…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire effectiviteits variabele is de BORR (beste algemene
responspercentage) met behulp van RECIST 1.1
Secundaire uitkomstmaten
De secundarie effectiviteits variabelen zijn:
CBR (klinisch voordeel, gedefineerd als CR + PR + SD (stabiele ziekte voor
tenminste 6 weken), PFS, OS, en de duur van de respons, TKI-naïeve patiënten
(cohort 1) en TKI-blootgestelde patiënten
Achtergrond van het onderzoek
kanker van de schildklier is een zeldzame kanker, maar is de meest voorkomende
kanker van het endocriene systeem, met schattingen tot 33.500 gevallen van
gediagnosticeerd schildklierkanker, en 1.690 doden in de VS in 2010.
Het beheer van deze vorm van kanker kan lastig zijn, dit is te wijten aan het
gebrek aan prospectieve, gerandomiseerde onderzoeken van behandelingen. De
meeste patiënten kunnen genezen worden als zij op de juiste wijze behandeld
worden door ervaren artsen en chirurgen. De behandeling van keuze is een
operatie waar mogelijk, gevolgd door radioactief jodium (131I) en thyroxine
therapie. Externe bestraling (RT) en chemotherapie hebben minder prominente rol
in het beheer van papillaire schildklierkanker.
De BRAF V600 mutatie komt in 29% - 83% gevallen van papillair schildklierkanker
voor. Het gemuteerde gen kan de schildkliercellen blijvend de opdracht geven
zich te delen en te groeien met kanker tot gevolg. Een mutatie van hetzelfde
gen werd eerder aangetoond bij melanoom.
Vemurafenib heeft in vroege fase studies positief resultaat geboekt bij
melanoma en papillaire schildklier kanker pati*nten. Waardoor de verwachting
bestaat dat Vemurafenib kan leiden tot een verbetering van de PFS (progression
free survival) de OS (overall survival) en zelfs de PR (partial response) en CR
(complete response) in deze pati*nten populatie.
Doel van het onderzoek
Primair:
Om de beste algemene responspercentage (BORR; CR + PR) in Cohort 1 (TKI-naïeve
patiënten) te beoordelen .
- BORR zal worden gebaseerd op beoordeling door de onderzoeker, op basis van
de bevindingen inzake computertomografie (CT) of magnetische resonantie
imaging, met behulp van RECIST 1,1
Secundair:
Te evalueren van het klinisch voordeel (BORR + SD, stabiele ziekte) in
TKI-naïeve patiënten
• Om de werkzaamheid van Vemurafenib verder te beoordelen met behulp van de
volgende secundaire variabelen: de duur van de respons, PFS en OS in TKI-naïeve
patiënten
• Om de effectiviteit te evalueren (BORR, CB, duur van de respons, PFS en OS)
in met TKI behandelde patiënten
• Om de verdraagbaarheid en veiligheid profiel van Vemurafenib met behulp van
de NCI CTCAE (versie 4.0) in zowel TKI naïeve en TKI behandelde patiënten te
evalueren
• Om de PK-profiel van Vemurafenib karakteriseren bij patiënten met
schildklierkanker.
Onderzoeksopzet
Dit is een multi-center, multi-nationale, open-label, single-agent,
niet-gerandomiseerde Fase 2 studie met Vemurafenib in de behandeling van
patiënten met een histologisch bevestigde papillaire schildklierkanker die het
BRAF V600 mutatie herbergen die is gemetastaseerd of inoperabel, is radioactief
jodium resistent, en voor die standaard curatieve of palliatieve maatregelen
niet bestaan **of niet meer effectief zijn .
Er zullen twee cohorten van patiënten die zich inschrijven gelijktijdig:
• Cohort 1: 25 evalueerbare TKI-naïeve patiënten.
• Cohort 2: ongeveer 15 patiënten die eerder behandeld zijn met TKI actief
tegen VEGFR2.
Veertig patiënten met BRAFV600-positieve papillaire schildklierkanker zullen
behandeld worden, met een optie om te verhogen tot 50 patiënten, volgens de
cohort 2 expansie overwegingen te vinden in sectie 8.3 van het protocol.
Patiënten krijgen Vemurafenib 960 mg oraal twee maal daags op een continue
basis tot progressie van de ziekte, overlijden ten gevolge van welke oorzaak
dan ook, onaanvaardbare toxiciteit, of terugtrekking uit de studie / of studie
behandeling. Een cyclus wordt gedefinieerd als 4 weken (28 dagen).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Pati>nten krijgen 960 mg Vemurafenib b.i.d. oraal.
Inschatting van belasting en risico
Risico*s en bijwerkingen van Vemurafenib
Het grootste aantal patiënten (132) dat tot op heden met Vemurafenib is
behandeld en waarvoor veiligheidsgegevens beschikbaar zijn nam deel aan een
klinisch onderzoek onder patiënten met metastatisch melanoom.
De meest voorkomende bijwerkingen (bij >30% van de patiënten) die werden
waargenomen bij behandeling met Vemurafenib waren:
• Artralgie (gewrichtspijn)
• Vermoeidheid (algemeen gevoel van moeheid, weinig energie)
• Huiduitslag
• Fotosensitiviteit (gevoeligheid voor de zon)
• Misselijkheid
• Alopecia (haaruitval)
• Pruritus (jeukende huid)
• Diarree
• Huidpoliep (groei van de huid)
• Hyperkeratose (verdikking van de buitenste laag van de huid)
In de meeste gevallen waren deze bijwerkingen licht of matig van aard en konden
ze worden
behandeld door de onderzoeksarts en de patiënt. In zeldzame gevallen (<10%) was
de bijwerking echter ernstiger, en soms moest de behandeling worden stopgezet
of de behandelingsdosis worden aangepast.
Omdat veel patiënten last kregen van fotosensitiviteit tijdens gebruik van
Vemurafenib, dient u langdurige blootstelling aan de zon te vermijden tijdens
de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 5 dagen na stopzetting van het
onderzoeksgeneesmiddel. U dient ook een zonnebrandcrème met een breed spectrum
en lippenbalsem met een beschermingsfactor van ten minste 30 te gebruiken om
uzelf tegen zonnebrand of schade door de zon te beschermen.
Andere minder vaak voorkomende (<10%), maar ernstige bijwerkingen die zijn
opgetreden en waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met het
onderzoeksgeneesmiddel zijn:
• Afwijkende resultaten van bloedonderzoek naar de lever (wat kan wijzen op een
verminderde werking van uw lever
• Basalecelcarcinoom (een te genezen vorm van huidkanker)
• Artritis (ontsteking en zwelling van de gewrichten)
• Occlusie van een netvliesader (blokkering van de bloedtoevoer naar een
gedeelte van het oog)
• Cellulitis (ontsteking/infectie van de huid)
• Perifere neuropathie (probleem met de zenuwen dat kan zorgen voor pijn,
verlies van gevoelswaarneming en/of spierzwakte)
• Delirium (verwardheid)
• Acuut nierfalen (de nieren stoppen plotseling met werken)
• Verlenging van het QT-interval op het ECG (een abnormale verandering in de
geleiding van de elektrische impulsen die de hartslag en het hartritme bepalen)
• Koorts
• Erythema nodosum (gevoelige rode bultjes of knobbeltjes)
Ongeveer 25% van de patiënten die voor kanker met vemurafenib werden behandeld
kregen een ernstige bijwerking met de naam cutaan plaveiselcelcarcinoom. Cutaan
plaveiselcelcarcinoom is een veel voorkomend type huidkanker dat doorgaans
wordt behandeld en genezen via een kleine ingreep (meestal via operatieve
verwijdering of met laserbehandeling). Tijdens dit onderzoek zult u regelmatig
door een dermatoloog worden beoordeeld om te controleren op vroege tekenen van
cutaan plaveiselcelcarcinoom. U zult ook CT-scans van uw borstkas ondergaan en
lichamelijke onderzoeken van uw hoofd, hals, anus en baarmoederhals (alleen bij
vrouwen) om te controleren op mogelijke ontwikkeling van plaveiselcelcarcinoom
in andere delen van uw lichaam dan uw huid. Als u veranderingen in uw huid
opmerkt, dient u dit meteen aan de onderzoeksarts te vertellen.
De over deze patiëntenpopulatie beschikbare veiligheidsgegevens wijzen erop dat
Vemurafenib kan leiden tot veranderingen in het hart waardoor patiënten risico
op een abnormale hartslag kunnen lopen. Hoewel patiënten meestal geen klinische
symptomen of bijwerkingen krijgen door deze veranderingen, kan een klinisch
significant abnormale hartslag levensbedreigend zijn. Tot op heden hebben
patiënten geen klinisch significante voorvallen gemeld. Uw arts zal uw andere
medicatie controleren om zeker te weten dat u geen andere medicijnen gebruikt
die hetzelfde potentiële risico veroorzaken, en u zult regelmatig een ECG
(hierboven beschreven) ondergaan om uw hart te controleren.
Risico*s van onderzoeksprocedures
Biopsie en/of tumorverwijdering Tot de risico*s behoren pijn, ongemak,
gevoeligheid, roodheid, zwelling, bloeding, blauwe plekken en/of vochtafvoer op
de biopsieplaats, afwijkende wondgenezing, koorts, infectie of allergische
reactie op de anesthesie die wordt gebruikt om de huid boven de biopsieplaats
te verdoven.
ECG: Er kan lichte irritatie, roodheid en jeuk ontstaan op de plaats op uw huid
waar de elektroden zijn geplaatst.
Bloedtests: Bij de meeste mensen veroorzaakt bloedafname met een naald geen
ernstige problemen. Er kan echter sprake zijn van flauwvallen, bloedingen,
blauwe plekken, ongemak, duizeligheid, infecties en/of pijn op de
injectieplaats.
CT-scans: Hoewel het scannen zelf geen pijn veroorzaakt, kan er wat ongemak
ontstaan omdat u enkele minuten stil moet blijven liggen. Als u het lastig
vindt om stil te blijven liggen, claustrofobisch bent of chronische pijn hebt,
kunt u een CT-onderzoek stressvol vinden. De technicus of verpleegkundige kan
u, onder toezicht van een arts, een licht kalmeringsmiddel geven om u te helpen
de CT-scanprocedure te verdragen.
MRI: Er zijn risico*s verbonden aan het maken van een MRI-scan. Als u
claustrofobisch bent (bang bent voor krappe ruimtes), kan deze procedure
stressvol voor u zijn. Sommige protheses (kunstlichaamsdelen) of implantaten
bevatten metalen die niet veilig zijn in de MRI-ruimte. Daarom is het
belangrijk dat uw onderzoeksteam weet heeft van alle implantaten, prothetische
hulpmiddelen (zoals een pacemaker), piercings of andere soorten metaal die u
mogelijk in uw lichaam hebt.
IV-contrastmiddel: Bij een CT- of MRI-scan kunt u een intraveneus kleurstof
geïnjecteerd krijgen om de organen op de radiologische beelden beter te kunnen
zien. U zult een lichte prik voelen wanneer de naald in uw ader wordt
ingebracht. U kunt een warm gevoel (een soort opvlieger) krijgen tijdens de
injectie van de contrastmaterialen en een metalige smaak in uw mond die een
paar minuten aanhoudt. Sommige mensen krijgen allergische symptomen (bijv.
netelroos, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden) en in zeer zeldzame gevallen een
anafylactische shock (lage bloeddruk, met verlies van het bewustzijn, ernstig
verlies van lichaamsvloeistof wat kan leiden tot een shock of overlijden).
Daarnaast kan, als u een slechte nierfunctie hebt, deze kleurstof tijdelijk of
permanent uw nierfunctie verminderen.
Bestralingsrisico*s in verband met scans: Terwijl u aan dit onderzoek meedoet,
kunnen CT-scans, PET/CT-scans en/of andere tests waarbij röntgenopnames of
straling worden gebruikt om uw ziekte te beoordelen. De frequentie waarmee deze
tests tijdens dit onderzoek bij u zullen worden uitgevoerd (m.a.w. uw
blootstelling aan straling) is vergelijkbaar met die bij standaardzorg.
Dit wordt beschouwd als een medisch aanvaardbare stralingsdosis, die gepaard
gaat met een laag risiconiveau (bijv. op het ontstaan van nog een tumor in de
toekomst). De potentiële stralingsrisico*s dienen te worden afgewogen tegen de
voordelen die deelname aan dit onderzoek mogelijk voor u oplevert en dienen te
worden besproken met uw arts.
Risico*s van een FDG-PET-scan: De risico*s van een PET-scan zijn zeer minimaal.
De hoeveelheid straling is laag en de FDG valt snel uiteen zodat er na een paar
uur geen detecteerbare radioactiviteit meer aanwezig is. Eventueel in uw
lichaam achtergebleven FDG wordt uit het lichaam verwijderd via de urine.
Familieleden lopen geen risico op blootstelling omdat meer dan 90% van het
radioactieve materiaal het lichaam heeft verlaten of is afgebroken voordat u
het ziekenhuis hebt verlaten.
Publiek
Beneluxbaan 2a
Woerden 3446GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxbaan 2a
Woerden 3446GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met een leeftijd van 18 jaar of meer
2. Histologisch bevestigde papillaire schildklierkanker die is gemetastaseerd of inoperabel en waarvoor geen curatieve of palliatieve maatregelen bestaan of niet langer effectief zijn. Patienten van wie de tumoren gebieden bevatten met een *andere histologie* mogen deelnemen, op voorwaarde dat de tumor histologie overheersend papillair blijft. Patienten van wie de tumoren een mix in histologie laten zien kunnen worden besproken met de Medische Monitor als er vragen zijn over geschiktheid.
3. BRAFV600-positief schildklierkanker weefsel bepaald door het centrale referentielaboratorium aangewezen door Roche met behulp van de Cobas ® 4800 BRAF V600 mutatie Test. Voor het testen is een in formaline gefixeerde en in paraffine ingebed tumorweefsel (FFPE) blokje of ongekleurd secties van een dergelijk blok nodig. Monsters mogen worden ofwel archief of nieuwe zijn. Fijne naald en de kern naald biopten worden niet geaccepteerd.
4. Moet radioactief jodium resistente ziekte, gedefinieerd door een van de volgende:
* eerder aangetoond gebrek aan RAI opname op ofwel een lage dosis diagnostische of een post-therapie scan RAI in de meetbare laesie (of laesies) (zonder beperking in de tijd), of
* radiografische progressie van de ziekte binnen 18 maanden na de vorige RAI therapie, ondanks de aanwezigheid van RAI opname op de scans uitgevoerd met die eerdere therapie, of
* patiënt die een cumulatieve activiteit heeft overschreden van ten minste 600 mCi radioactief jodium therapie
5. Schildkliercarcinoom weefsel, moet ofwel archief of recente biopsie beschikbaar zijn voor indiening en onderzoek door een centraal pathologie laboratorium.
6. Toegestane voorafgaande therapie:
-Cohort 1: mogen hebben ontvangen: chirurgie, RAI, en / of standaard chemotherapie (bijvoorbeeld doxorubicine) (NB.: Acceptabele eerdere chemotherapie kan worden besproken met de sponsor)
-Cohort 2: mogen hebben ontvangen: RAI en standaard chemotherapie (bijvoorbeeld doxorubicine), en moeten ook eerdere behandeling met een expirimentele of commerciele tyrosine kinase inhibitor met activiteit tegen VEGFR2 gehad hebben, op voorwaarde dat het geneesmiddel geen specifieke of selectieve BRAF of MEK pathway inhibitor is. (NB.: Acceptabele eerdere chemotherapie kan worden besproken met de sponsor).
7. Moeten volledig zijn hersteld van de gevolgen van eventuele eerdere therapieën.
8. Radiologische (CT of MRI) bewijs van klinisch relevante progressie van de ziekte (per RECIST 1.1) in de 14 maanden voorafgaand aan de eerste geplande behandeling.
9. Meetbare ziekte (door RECIST Versie 1.1 criteria)
10. ECOG-score van 0 of 1
11. Levensverwachting> 3 maanden
12. In staat zijn om pillen te slikken
13. Moet binnen 28 dagen voor de start van de studiemedicatie (Cyclus 1 dag 1) een hoofd CT / MRI scan ondergaan om te evalueren voor CNS metastase. Patiënten met een radiografisch stabiel, asymptomatische eerder behandelde letsels komen in aanmerking op voorwaarde dat:
* De patiënt >= 28 dagen voorafgaand aan het starten de onderzoeksbehandeling is behandeld (inclusief bestraling, stereotactische radiochirurgie, chirurgische resectie) op de plaats(en) van de CZS metastasen
* De patiënt geen glucocorticoïden nodig heeft, en beëindigd >= 21 dagen voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling)
* De patiënt neemt geen anti-epileptica (ten minste 3 weken voorafgaand aan de behandeling gestaakt)
* De patiënt heeft geen openlijke bewijs van neurologische uitval
14. Eerdere chirurgie (met uitzondering van tumorbiopsie op de baseline visite voor biomarker analyse) moet hebben plaatsgevonden ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, en patiënten moeten zijn hersteld van de eventuele gevolgen van een operatie en de wond is voldoende genezen voorafgaand aan de eerste dosis van de studie de behandeling.
15. Uitwendige bestraling voor de behandeling van een symptomatische (bijvoorbeeld bot) metastase als klinisch geïndiceerd moet tenminste 14 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling
16. Baseline huid onderzoek door een dermatoloog of andere gekwalificeerde arts voor cutaan plaveiselcelcarcinoom moet afgesloten zijn. Onderzoek moet negatief zijn, of indien verdachte van cutane SCC, BCC, of andere verdachte laesies moeten worden geïdentificeerd uitgesneden, en moet de wond voldoende genezen zijn voorafgaand aan de studiebehandeling.
17. Schildklier stimulerend hormoon (TSH) niveau <0,5 mIU / L
18. Adequate hematologische, nier-en leverfunctie
* absolute aantal neutrofielen (ANC) 1,5 >= x 10^9 / L
* trombocyten >= 100 x 10^9 / L
* Hemoglobine >=9 g / dl
* Serumcreatinine >=1,5 x ULN of CrCl> 40 ml / uur met de Cockcroft-Gault-formule
* AST en ALT <= 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (<= 5 maal de ULN bij patiënten met gelijktijdige levermetastasen)
* bilirubine <= 1,5 maal ULN
* alkalische fosfatase <= 2,5 maal de ULN (<= 5 maal de ULN bij patiënten met gelijktijdige levermetastasen)
19. Negatief serum zwangerschapstest binnen 7 dagen voor de aanvang van de dosering in pre-menopausale vrouwen. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden mogen worden opgenomen als ze ofwel chirurgisch steriel zijn of postmenopauzaal * 1 jaar
20. Vruchtbare mannen en vrouwen moeten gebruik maken van een effectieve methode van anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling zoals voorgeschreven door hun arts (in overeenstemming met lokale voorschriften)
21. Ontbreken van een psychologische, familiaire, sociologische of geografische voorwaarde wat potentieel tot belemmeren van de naleving van de studie protocol en follow-up schema kan leiden; deze voorwaarden moet worden besproken met de patiënt vóór de onderzoekstoetreding.
22. Vóór aanvang van de studie, moet een ondertekend informed consent worden verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van een studie-gerelateerde procedure.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een andere histologische diagnose dan papillair schildkliercarcinoom carcinoom (PTC), met inbegrip van plaveiselcel varianten van PTC of PTC met gebieden van squameuze metaplasie. Pati*nten met anaplastische tumoren kunnen niet deelnemen. Echter, pati*nten wiens tumoren gebieden bevatten met *niet gedifferentieerde* of *terug gedifferentieerde* histologie mogen deelnemen op voorwaarde dat de originele diagose duidelijk papillair schildklier carcinoom was en de tumor histologie overheersend papillair blijft ten tijde van inclusie. Pati*nten van wie de tumor een mix in histologie laten zien kunnen worden besproken met de Medische Monitor.
2. Actief of onbehandelde CZS metastasen.
3. Geschiedenis van of bekende carcinomateuze meningitis
4. Verwachte of lopende administratie van een anti-kanker therapieën anders dan die toegediend in deze studie
5. Actieve plaveiselcelcarcinoom huidkanker die niet is uitgesneden of nog niet voldoende geheeld na excisie
6. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
7. Eerdere behandeling met commerciële of onderzoek gerichte middelen die zich specifiek selectief richt op de MEK of BRAF route
8. Elke andere onderzoeksbehandeling ontvangen binnen 28 dagen voor de start van de studiebehandeling
9. Eerdere radioactief jodium therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
10.Chemotherapy of gerichte therapie (in het geval van cohort 2) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
11. Eerdere radiotherapie op de enige meetbare laesie.
12.Refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, externe gal shunt, of een aanzienlijke darmresectie dat een goede absorptie zou beletten.
13.QTc> 450 msec op screening ECG of een geschiedenis van aangeboren lange QT-syndroom of oncorrigeerbare abnormaliteiten van electrolyten. Minstens 1 QTC meting, gebruik makend van de Fridericia*s corrective (QTcF) moet <= 45msec zijn. Pati*nten met stabiele asymptomatische conductie vertragingen (bijvoorbeeld een blokkage van de rechter bundel aftakking) met een QT>450 msec mogen ook besproken worden met de Medische Monitor voor eventuele inclusie.
14.NCI CTCAE Versie 4.0 graad 3 bloeding binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling
15. Elke van de volgende binnen de 6 maanden voorafgaand aan de studie medicatie toediening: myocardinfarct, ernstige / onstabiele angina, coronaire / perifeer arterieel
bypass, symptomatisch congestief hartfalen, erebrovasculair accident of transiënte ischemische aanval, of actieve longembolie
16. Een bekende klinisch significante actieve infectie op het moment van de start van de studiebehandeling.
17. Geschiedenis van allogene beenmerg transplantatie of orgaantransplantatie
18. Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking dat de risico's in verband met deelname aan het onderzoek of de studiemedicijnen kan verhogen, of kan interfereren met de interpretatie
van de onderzoeksresultaten, die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt is voor deelname van deze studie.
19. Patiënten met een eerdere maligniteit worden uitgesloten, behalve voor patiënten met een adequaat behandeld basale cel of plaveiselcelcarcinoom huidkanker, in situ baarmoederhalskanker en / of curatief behandeld kanker, waarvan de patiënt
momenteel ziekte-vrij is, of een maligniteit waarvan de patiënt voortdurend ziektevrij is voor tenminste 5 jaar. Ook een geïsoleerde verhoging van de PSA in de afwezigheid van prostaatkanker is toegestaan.
20. Bekende HIV positiviteit of AIDS-gerelateerde ziekte, HBV,en actieve HCV.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-024133-23-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01286753 |
| CCMO | NL36157.058.11 |