Memantine als additie bij clozapine

De huidige strategie voor het ontwikkelen van nieuwe indicaties voor
psychotrope medicijnen op basis van DSM IV diagnose is te duur, tijdrovend en
vaak niet valide. Wij stellen een alternatieve, meer efficiënte strategie voor,
gebaseerd op de principes van functionele psychofarmacologie. Deze strategie
houdt in: a) selectie van medicijnen, specifiek gericht zijn op belangrijke
psychologische functies op basis van farmacologische kenmerken, b) het
verrichten van proof-of-concept studies voor de introductie van deze
medicijnen. Memantine is een NMDA receptor antagonist, waarvan wordt verwacht
dat het in combinatie met clozapine verbetering geeft van het cognitieve en
sociale functioneren, alsmede negatieve en positieve symptomen bij patiënten
met therapieresistente schizofrenie. Dit projectplan is een voorstel om de
klinische werkzaamheid, de verdraagbaarheid en de veiligheid te onderzoeken van
memantine versus een placebo in combinatie met voortgezette behandeling met
clozapine bij patiënten met persisterende psychopathologie in het kader van
schizofrenie.

Lucena et al. (2009) behandelden 21 ambulante patiënten met therapieresistente
schizofrenie met overwegend negatieve symptomen met ofwel dagelijks 20 mg
memantine of placebo als additie bij clozapine gedurende 12 weken. Een
opmerkelijke verbetering werd vastgesteld van de totale BPRS score (effect size
= - 2,75), de subschalen voor positieve symptomen (effect size = - 1.38),
negatieve symptomen (effect size = - 3.33), de CGI score (effect size = -1.56)
n de MMSE (Mini-Mental State Examination) score (effect size = 1.32). Geen
significante veranderingen werden geobserveerd in gewicht, noch extrapiramidale
symptomen, geobjectiveerd met de Simpson-Angus Scale (SAS). In een 6 weken
durende open-label studie door Krivoy et al. (2008) ontvingen 7 patiënten met
therapieresistente schizofrenie memantine, wekelijks opgebouwd met 5 mg (5, 10,
15, 20 mg) als additie bij gecontinueerde antipsychotische behandeling. Alle
patiënten ontvingen klassieke antipsychotica in depotvorm en een patiënt
ontving een combinatie van zuclopentixol en clozapine. Een significante
verbetering werd vastgesteld van de PANSS score, waarbij het meest prominente
gunstige effect werd gevonden op negatieve symptomen, resulterend in een totale
afname van 21 % tussen de eind- en beginscore. Verbeteringen van de positieve
subschaal van de PANSS score (15.6%) en de BPRS (Brief Psychiatric Rating
Scale) (18%) weerspiegelden zich in de score van de clinical global impression
of change (CGI) (19%). Cognitief functioneren vertoonde geen verbetering, maar
het ontbreken van een gunstig effect op de cognitie is vermoedelijk gerelateerd
aan de relatief korte duur van de interventie met memantine (maximale dosis
gedurende 3 weken).

Dit projectplan is een voorstel voor een proof-of-concept studie naar de
neuropsychologische effecten van memantine als additie bij voortgezette
behandeling met clozapine bij therapieresistente patiënten met schizofrenie in
de vorm van een gerandomiseerde placebogecontroleerde cross-over studie. Een
secundair doel is het aantonen van klinische en biologische effecten en het
beoordelen van de verdraagbaarheid. De geselecteerde neuropsychologische
parameters zijn voorspellers van gunstige effecten op de ernst van de klinische
psychopathologie, de cognitieve en de sociale beperkingen bij patiënten met
deze ernstige psychiatrische stoornis. Negatieve symptomen van schizofrenie
voorspellen slechte sociale resultaten. Naast negatieve symptomen, dragen
resterende positieve symptomen, invaliderend cognitief verval, beperkte sociale
cognitieve, depressieve en obsessief-compulsieve symptomen tot disfunctioneren
en een verminderde levenskwaliteit bij. Deze parameters worden geacht de
zorgbehoefte in het dagelijks leven en de levenskwaliteit te weerspiegelen bij
deze patiënten met een ernstige psychiatrische stoornis. De behandeling van
patiënten met therapieresistente schizofrenie met een slechte prognose is een
grote kostenpost in de GGZ en vormt een uitdaging. Indien deze proof-of-concept
studie naar de additie van de NMDA receptor antagonist memantine relevante
klinische verbetering aantoont bij clozapineresistente patiënten met
schizofrenie, dan zou verder klinisch onderzoek moeten volgen naar deze
augmentatiestrategie. Het volledige project bestaat derhalve uit een
proof-of-concept studie, gevolgd door een monitored release project als eerste
vereiste voor financiële ondersteuning. Dit voorstel is beperkt tot het eerste
deel van dit project.

Het project heeft hiernaast nog twee doelstellingen: a) volgens functionele
psychofarmacologische principes, het ontwikkelen van een procedure om medicatie
met psychofarmacologische kenmerken te identificeren, die aangrijpen op
specifieke psychofarmacologische disfuncties en b) het aantonen van het nut van
deze onderzoeksbenadering in de behandeling van therapieresistente patiënten
met een ernstige psychiatrische stoornis, namelijk clozapine-resistente
schizofrenie.

Primaire onderzoeksvragen:
1.Is memantine een effectieve clozapine augmentatiestrategie bij
therapieresistente schizofrenie om cognitieve disfuncties te verbeteren?
2. Heeft de combinatiebehandeling van memantine en clozapine een gunstig effect
op de ernst van de psychopathologie, negatieve en positieve symptomen van
schizofrenie?

Secundaire onderzoeksvragen:
1. Heeft memantine een gunstig effect op depressieve symptomen?
2. Heeft de additie van memantine aan clozapine een gunstig effect op sociale
cognitie?
3. Verbetert memantine obsessief-compulsieve symptomen?
4. Bestaan verschillen in de werkzaamheid en verdraagbaarheid van
clozapinebehandeling gecombineerd met memantine, vergeleken met
clozapinebehandeling met placebo, betreffende andere klinische uitkomstmaten,
zoals psychosociaal functioneren, kwaliteit van leven en uitvalspercentage uit
de studie?

Studie opzet
Een proof-of-concept, cross-over, placebogecontroleerde studie, die de
farmacologische werkzaamheid onderzoekt van memantine versus placebo als
additietherapie bij gecontinueerde clozapinebehandeling bij patiënten met
therapieresistente schizofrenie.

Studie setting
Ambulante patiënten, zowel mannen als vrouwen, die voldoen aan de DSM-IV
criteria voor schizofrenie met persisterende psychopathologie, gebaseerd op de
definities van het Mini International Neuropsychiatric Interview Plus
(MINI-Plus), waarbij niet wordt voldaan aan de remissie criteria na minimaal 6
maanden adequate behandeling met clozapine. Voorafgaande aan de start van de
studie is de clozapine plasma concentratie minimaal 350 ng/ml geweest gedurende
12 weken of is onder deze grenswaarde gebleven vanwege onverdraagbaarheid.
Remissie criteria zijn gedefinieerd als een gelijktijdige score van licht of
minder, d.w.z. PANSS-score 3 of minder bij alle 8 PANSS-items, die de
kernsymptomen van schizofrenie omvatten. Patiënten zijn in behandeling bij de
langdurende zorg van GGZ NHN.

Studieduur
Na randomisatie volgt 1 week titratiefase, 11 weken behandelfase één, 2 weken
wash-out periode, na cross-over 1 week tweede titratiefase, 11 weken
behandelfase twee. De totale studieduur is 26 weken.

Omvang studie:
Gebaseerd op de studie van Lucena et al. (Effect size = 0.55, α = 0.05, Power =
0.80) is de sample size voor een niet-cross-over gerandomiseerde gecontroleerde
studie 84 participanten.

t tests - Means: Difference between two independent means (two groups)
Analysis: A priori: Compute required sample size
Input: Tail(s) = One
Effect size d = 0.8
α err prob = 0.05
Power (1-β err prob) = 0.80
Allocation ratio N2/N1 = 1
Output: Noncentrality parameter δ = 2.5204166
Critical t = 1.6636492
Df = 82
Sample size group 1 = 42
Sample size group 2 = 42
Total sample size = 84
Actual power = 0.8036357

Om een meer nauwkeurige analyse van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van
memantine additie bij clozapine te verrichten, zal deze proof-of-concept studie
een placebogecontroleerde cross-over trial zijn, waarbij elke patiënt als diens
eigen controle dient. Vanwege de cross-over studieopzet, is de helft van het
hierboven berekende aantal patiënten noodzakelijk om voldoende bewijskracht te
leveren. Derhalve zijn 42 patiënten noodzakelijk om de studie te doorlopen.
Vanwege uitval (geschat op 20%) zullen 52 patiënten worden geïncludeerd.
Cross-over effecten kunnen worden verwaarloosd met een wash-out periode van 2
weken.

Onderzoeksprocedures:
1. Sessie waarin de onderzoeker informatie verschaft;
2. Sessie waarin informed consent wordt verkregen door de onderzoeker;
3. Baseline evaluatie voor alle geïncludeerde patiënten.
4. Randomisatie en dosis titratie gedurende 1 week volgens protocol:
gerandomiseerde toewijzing van ofwel memantine, ofwel placebobehandeling. De
dosering memantine wordt versneld opgehoogd in een week naar 20 mg. Patiënten
ontvangen tenslotte ofwel 20 mg memantine (2 ebixa 10 mg tabletten), of 2
matchende placebotabletten;
5. Fase 1 behandeling: 11 weken behandeling met een combinatie van clozapine en
ebixa of clozapine en placebo;
6. Wash-out periode gedurende 2 weken (1 dd 1 placebotablet in verumgroep en
controlegroep);
7. Fase 2: patiënten die behandeld zijn met ebixa worden overgeschakeld op
placebo en vice versa gedurende 12 weken (titratiefase wederom 1 week, gevolgd
door behandelfase met de maximale dosering 20 mg memantine gedurende 11 weken);
8. Evaluatie van resultaten bij baseline (bij aanvang voorafgaande aan
interventie), na 12 weken (fase 1), na 14 weken (na wash-out periode), na 26
weken (fase 2) of na uitval van de studie.

Tijdschema en evaluatie van resultaten:
Evaluatie vindt plaats bij aanvang van de studie (t=0), na 12 weken (fase 1),
na 14 weken (na wash-out periode), na 26 weken (fase 2) of na uitval uit de
studie. De resultaten zal worden geïnventariseerd op een dag, beginnend met een
venapunctie (metabole screening en clozapinespiegel), meting van de bloeddruk
en buikomtrek, gevolgd door de PANSS, CANTAB, de Lees-de-ogen-test en overige
vragenlijsten.

Gebruik van overige psychotrope medicatie:
Om de haalbaarheid van de studie te vergroten, wordt comedicatie toegestaan,
maar de dagelijkse doseringen van alle medicatie dient gedurende de studie
gedocumenteerd te worden en zo stabiel mogelijk gehandhaafd blijven. Indien
medicatiewijzigingen toch plaatsvinden (behalve benzodiazepines; de maximale
dosering lorazepam 2.5 mg drie maal daags of diens equivalent is toegestaan),
zullen wij de dubbelblinde studie voor deze patiënt beëindigen, maar de patiënt
zullen we blijven vervolgen voor verdere analyse. Om potentiële confounders te
inventariseren, worden comedicatie en psychotherapeutische interventies aan het
begin van de studie (baseline) en bij de evaluatie van resultaten onderzocht.
Verder dienen geen leefgewoontes te wijzigen gedurende de duur van de studie
(gebruik van nicotine, alcohol en drugs).

Beschrijving, wijze van toediening en dosering:
Om goed met andere studies te kunnen vergelijken, wordt de dosering memantine
gekozen, die in de klinische praktijk wordt toegepast bij patiënten met de
ziekte van Alzheimer en in de recente Braziliaanse studie (Lucena et al, 2009).
Het titratieschema is versneld, waarbij wordt gestart met 10 mg ebixa en na een
week ophoging plaatsvindt naar 20 mg. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer
wordt gestart met 5 mg dagelijks in week 1 (1/2 tablet), 10 mg dagelijks in
week 2 (1 tablet), 15 mg dagelijks in week 3 (1,5 tablet) en 20 mg dagelijks in
week 4 (2 tabletten). Het principe bij oudere patiënten *start low, go slow,
but go* is niet van toepassing op de patiëntenpopulatie van deze studie. Om een
langere behandelduur en een eenvoudig distributieschema van verum- en
placebotabletten te verkrijgen bij deze dubbel-blinde proof-of-concept studie
van een half jaar, is voor dit versnelde titratieschema gekozen. Het risico op
uitval als gevolg van bijwerkingen is klein, gezien het feit dat de
bijwerkingen van ebixa vergelijkbaar zijn met placebo. Vanuit de apotheek van
het VUMC zal distributie plaatsvinden van tabletten van 10 mg, die of placebo
of memantine bevatten. De tabletten zijn identiek en zullen volgens de
instructies van de apotheek van het VUMC door de sociaal psychiatrisch
verpleegkundige worden uitgezet in weekdozen en wekelijks worden verstrekt aan
de patiënten van het wijkteam.

Behandeling met clozapine wordt voortgezet en gecombineerd met de interventie Ebixa (memantine) (start met 10 mg gedurende de eerste week, vervolgens opgebouwd met 10 mg tot dagelijks 20 mg vanaf week één).

Belasting:
Patiënten krijgen willekeurig memantine of placebotabletten toegewezen als
additie bij gecontinueerde clozapine (duur van clozapine behandeling minimaal 6
maanden). Een sessie is noodzakelijk om de patiënt te informeren van de
studieopzet en de procedure. Na de informatiesessie dient de patiënt
goedkeuring te geven voor deelname. Bij aanvang, na 12 weken en 26 weken zijn
twee sessies noodzakelijk om de resultaten te inventariseren, eventueel twee
extra sessies bij uitval. Voor de aanvang van de behandeling zal de clozapine
plasma spiegel (12 +/- 0,5 uur na inname) worden bepaald. Deze meting zal
worden herhaald na 12 weken en 26 weken. Deze bepaling zal geen extra
venapuncties vergen, gezien de maandelijkse reguliere controle van leucocyten
en differentiatie. Tijdens deze drie meetmomenten wordt bovendien een metabole
screening gedaan (bepaling van nuchter glucose, triglyceriden, LDL, HDL en
totaal cholesterol alsmede de bloeddruk en middelomtrek).

Risico bestaat op bijwerkingen, gerelateerd aan de behandeling met clozapine.
Dit risico is niet specifiek gerelateerd aan het onderzoek, aangezien de
patiënt voorafgaande aan het onderzoek reeds langer dan 6 maanden ingesteld was
op clozapine. Speciale risico*s van dit onderzoek zijn gerelateerd aan
memantine. Memantine is een medicijn, geregistreerd voor matig ernstige tot
ernstige ziekte van Alzheimer met een gunstig profiel, betreffende veiligheid
en verdraagbaarheid (Farmacotherapeutisch Rapport memantine (ebixa®) 2006).
Memantine is al bijna twintig jaar op de markt verkrijgbaar in Europa. Geen
grote verschillen in ernstige bijwerkingen zijn bekend tussen memantine en
placebo. De meerderheid van de ernstige bijwerkingen blijkt niet gerelateerd
aan studie medicatie. De veiligheid en verdraagbaarheid van memantine in
combinatie met clozapine bij patiënten met schizofrenie is onbekend, hoewel het
placebogecontroleerde onderzoek van Lucena et al. geen verschil in
bijwerkingen, noch verandering in gewicht of extrapiramidale symptomen
aantoonde. In de studie van Lieberman et al. was de additie van memantine
geassocieerd met een hogere incidentie van ernstige bijwerkingen, vergeleken
met de placebogroep (8.7 versus 6.0%). Uitval als gevolg van ernstige
bijwerkingen was hoger in de memantine groep dan in de placebogroep (11.6
versus 3.0%). De meest frequente bijwerkingen in de memantine groep waren
hoofdpijn, slapeloosheid, obstipatie, vermoeidheid en duizeligheid (Lieberman
et al, 2009). Zorgvuldige klinische procedures zullen worden uitgevoerd om
bijwerkingen vroegtijdig op te sporen middels wekelijkse Likert schalen en
indien noodzakelijk hier naar te handelen. Volgens het clozapine protocol
zullen maandelijks leucocyten en differentiatie worden bepaald in verband met
het risico op agranulocytose bij behandeling met clozapine. Memantine zal
gedurende een week worden opgebouwd naar de maximale, gebruikelijke dosering
van 20 mg per dag. Deze dosering wordt tevens voorgeschreven bij de ziekte van
Alzheimer en bij de overige onderzoeken naar de werkzaamheid en
verdraagbaarheid van memantine bij andere indicaties dan de ziekte van
Alzheimer. Het titratieschema is versneld, maar hierbij worden geen ernstige
bijwerkingen verwacht, gezien het feit dat de bijwerkingen van memantine
vergelijkbaar zijn met placebo. De behandelend psychiater wordt verzocht om de
dosering clozapine en comedicatie zoveel mogelijk te handhaven. Hoewel geen
farmacokinetische interactie bekend is tussen clozapine en memantine, wordt de
plasma clozapinespiegel (12 +/- 0,5 uur na inname) op de drie meetmomenten
bepaald.

Voordelen: Gunstige therapeutische effecten worden verwacht bij de combinatie
van memantine en clozapine bij patiënten met therapieresistente schizofrenie,
zoals verbetering van het cognitieve en sociale functioneren, positieve en
negatieve symptomen, weerspiegeld in een verbetering van het dagelijks
functioneren en de kwaliteit van leven. Er bestaan tevens aanwijzingen dat
memantine een gunstig effect heeft op depressieve en obsessief-compulsieve
symptomen.

Groepgerelateerde voordelen: De studie richt zich op patiënten met
clozapineresistente schizofrenie, omdat verondersteld wordt dat de combinatie
van clozapine en memantine een specifieke glutaminerge homeostase herstelt,
waardoor neurotransmissie verbetert en dientengevolge klinische verbetering
wordt verwacht.