Primair: Het vaststellen van een farmacokinetische interactie tussen mariadistel en docetaxel, en tussen mariadistel en tolbutamide bij patiënten met kanker. Secundair: De veiligheid bepalen van het gebruik van mariadistel in combinatie met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De belangrijkste vast te stellen parameter is de concentratie van docetaxel en
tolbutamide in het bloed en het verloop van deze concentratie in de tijd in
aanwezigheid danwel afwezigheid van mariadistel.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire parameters zijn toxiciteiten die patienten ervaren van docetaxel in
aanwezigheid danwel afwezigheid van mariadistel.
Achtergrond van het onderzoek
Het gebruik van complementaire en alternatieve medicijnen (CAM) door
kankerpatienten is de laatste jaren toegenomen. We denken dat interacties
tussen CAM en antikanker geneesmiddelen onverwachte klinische toxiciteiten en
onderbehandeling bij kankerpatienten met chemotherapie kunnen verklaren.
Mariadistel is een voedingssupplement op kruidenbasis en wordt door veel
kankerpatiënten op vrijwillige basis gebruikt om de lever te ondersteunen bij
de afbraak van vetrijk voedsel, alcohol, nicotine en andere genotsmiddelen.
In vitro onderzoek in ons laboratorium aan de Universiteit Utrecht heeft
aangetoond dat mariadistel de activiteit van de leverenzymen CYP3A4 en CYP2C9
remt. De biologische beschikbaarheid van antikanker middelen die door deze
enzymen worden gemetaboliseerd, zouden i.c.m. mariadistel verhoogd kunnen
worden, mogelijk resulterend in een toename van klinische toxiciteiten.
Om het klinische belang van CYP3A4- en CYP2C9-remming te bepalen bij
kankerpatienten wordt mariadistel toegediend aan kankerpatienten met het
antikanker middel docetaxel (CYP3A4-substraat) en een subtherapeutische
dosering van het orale antidiabeticum tolbutamide (CYP2C9-substraat). Voor
tolbutamide als CYP2C9-substraat is gekozen, omdat er geen antikanker middelen
zijn die hoofdzakelijk door CYP2C9 worden gemetaboliseerd en we toch het effect
van mariadistel op dit enzym willen onderzoeken. Het effect van mariadistel op
CYP2C9-activiteit is namelijk wel van belang, omdat dit enzym gedeeltelijk
betrokken is bij de afbraak van antikanker middelen en de bijkomende
co-medicatie.
Tot op heden zijn er nog geen klinische studies uitgevoerd naar de interactie
tussen mariadistel en docetaxel/tolbutamide. Vanwege het ontbreken van
dergelijke studies en om de klinische relevantie te bepalen van de in vitro
remming van CYP3A4 en CYP2C9 door mariadistel, is deze interactie studie
essentieel. Uiteindelijk zullen de resultaten van dit onderzoek worden gebruikt
bij de totstandkoming van richtlijnen omtrent CAM-gebruik door
kankerpatienten.
Doel van het onderzoek
Primair:
Het vaststellen van een farmacokinetische interactie tussen mariadistel en
docetaxel, en tussen mariadistel en tolbutamide bij patiënten met kanker.
Secundair:
De veiligheid bepalen van het gebruik van mariadistel in combinatie met
docetaxel en tolbutamide.
Het opstellen van richtlijnen ten aanzien van het gelijktijdig gebruik van
complementaire, alternatieve medicijnen (CAM) en antikanker geneesmiddelen.
Deze richtlijnen hebben als doel om ongewenste interacties tussen CAM en
antikankermiddelen te voorkomen.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 1, open label, gerandomiseerde, crossover interactiestudie.
Geïncludeerde patiënten worden gerandomiseerd in cohort A of B.
Cohort A
Cyclus 1
Dag 0 van cyclus 1 start in de morgen met orale inname van een
mariadistelcapsule. Gedurende 4 dagen (tot en met dag 3) zullen deze capsules
worden ingenomen in een dosering van 3 maal daags 1 capsule.
Om ongeveer 09.00 uur op dag 1 krijgen de patiënten een subtherapeutische
dosering van 250 mg tolbutamide (oraal). Vervolgens, om ongeveer 10.00 uur,
wordt 135 mg docetaxel intraveneus toegediend gedurende 2 uur. De dosis van 135
mg is gebaseerd op een veilige dosis van 75 mg/m2 en een gemiddeld
lichaamsoppervlakte van 1.8 m2. De farmacokinetiek van docetaxel en tolbutamide
zal worden gevolgd tot 48 uur (dag 3) na de start van het docetaxelinfuus.
Tevens zal op dag 1 eenmaal bloed worden afgenomen om het CYP2C9 genotype te
bepalen.
Na dag 3 volgt een wash out periode tot en met dag 21.
Cyclus 2
Op dag 1 van cyclus 2 zullen docetaxel (135 mg, IV) en tolbutamide (250 mg, PO)
volgens hetzelfde schema als in cyclus 1 worden toegediend (nu zonder
supplementatie van mariadistel). De farmacokinetiek van docetaxel en
tolbutamide zal worden gevolgd tot 48 uur (dag 3) na de start van het
docetaxelinfuus.
Cohort B
Cyclus 1
Cyclus 1 start op dag 1 om ongeveer 09.00 uur met orale toediening van 250 mg
tolbutamide. Omstreeks 10.00 uur wordt docetaxel tijdens een 2-uur durend
infuus intraveneus toegediend. De dosis van 135 mg is gebaseerd op een veilige
dosis van 75 mg/m2 en een gemiddeld lichaamsoppervlakte van 1.8 m2. De
farmacokinetiek van docetaxel en tolbutamide zal worden gevolgd tot 48 uur (dag
3) na de start van het docetaxelinfuus. Tevens zal op dag 1 eenmaal bloed
worden afgenomen om het CYP2C9 genotype te bepalen.
Cyclus 2
Dag 0 van cyclus 2 start in de morgen met orale inname van een
mariadistelcapsule. Gedurende 4 dagen (tot en met dag 3) zullen deze capsules
worden ingenomen in een dosering van 3 maal daags 1 capsule.
Om ongeveer 09.00 uur op dag 1 krijgen de patiënten een subtherapeutische
dosering van 250 mg tolbutamide (oraal) toegediend. Rond 10.00 uur wordt 135 mg
docetaxel (IV) in 2 uur toegediend. De farmacokinetiek van docetaxel en
tolbutamide zal worden gevolgd tot 48 uur (dag 3) na de start van het
docetaxelinfuus.
De afgenomen bloedmonsters zullen uiterlijk tot het einde van de studie worden
bewaard en na afloop van het onderzoek worden vernietigd.
Onderzoeksproduct en/of interventie
- Toediening van 135 mg docetaxel en 250 mg tolbutamide op dag 1 van cyclus 1 en 2. - Toediening van 3 x daags 1 mariadistelcapsule gedurende 4 dagen. - 2x ziekenhuisopname van 24 uur met bloedafnames voor kinetiek (incl 1 bloedafname voor CYP2C9-genotypering). - 6x visite met lichamelijk onderzoek en bloedafname voor veiligheid.
Inschatting van belasting en risico
- Toediening van 135 mg docetaxel en 250 mg tolbutamide op dag1 van cyclus 1 en
2.
- Toediening van 3 x daags 1 mariadistelcapsule gedurende 4 dagen.
- 2x ziekenhuisopname van 24 uur met bloedafnames voor kinetiek (incl 1
bloedafname voor CYP2C9-genotypering).
- 6x visite met lichamelijk onderzoek en bloedafname voor veiligheid en/of
kinetiek.
Toxiciteiten van docetaxel zullen patienten ook ervaren als ze niet meedoen met
de studie en standaardtherapie met docetaxel krijgen. Patienten krijgen een
lagere dosering docetaxel (135 mg) dan de standaarddosering (75-100 mg/m2). Van
mariadistel en tolbutamide in een subtherapeutische dosering van 250 mg worden
geen toxiciteiten verwacht. Er is een gering risico op blauwe plekken door
bloedafname.
Publiek
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patienten met kanker die mogelijk voordeel hebben van een behandeling met docetaxel, bijv. patienten met gevorderde borstkanker, maag-, slokdarm-, blaas-, of eierstokkanker, patienten met een niet-kleincellig longcarcinoom, hoofd/hals- of prostaatkanker.
2. Histologisch of cytologisch bewezen maligniteit
3. Leeftijd >=18 jaar
4. Performance: WHO <= 2
5. Patient is in staat en bereid tot het geven van schriftelijk informed consent
6. Patient is in staat en bereid tot inname en binnenhouden van orale medicatie
7. Patient is in staat en bereid tot het ondergaan van bloedafnames ten behoeve van farmacokinetisch onderzoek
8. Patient is bereid tot het adequaat volgen van het studieprotocol en zich te houden aan de bijbehorende dieetregels.
9. Levensverwachting > 3 maanden die het adequaat vervolgen van toxiciteiten en anti-tumor activiteit mogelijk maakt
10. Minimaal acceptabele veiligheids-laboratoriumwaarden:
a) ANC >= 1.5 × 10^9/L
b) Bloedplaatjes >= 100 × 10^9/L
c) Leverfunctie gedefinieerd als serum bilirubine <= 1.5 keer de ULN, en ALT en AST <= 2.5 keer de ULN
d) Nierfunctie gedefinieerd als serum creatinine <= 1.5 keer de ULN of creatinine klaring >= 50 mL/min (berekend met Cockcroft-Gault formule)
11. Geen radio- of chemotherapie binnen minimaal 4 weken voor aanvang van de studie
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Behandeling met studiemedicatie binnen 30 dagen voor studiestart.
2. Zwangere of borstvoedende vrouwen
3. Gelijktijdig gebruik van genees- of voedingsmiddelen die MDR, CYP2C9 en CYP3A moduleren. Bijv. amiodaron, fluconazol, ketoconazol, clarithromycine, rifampicine, calciumantagonisten (verapamil, dihydropyridines), cyclosporine, kinidine, kinine, tamoxifen, megestrol, grapefruitsap, HIV proteaseremmers, St. Janskruid.
4. Onbetrouwbare anticonceptieve methoden (anders dan condoom, orale anticonceptiva, onthouding van geslachtsgemeenschap en sterilisatie).
5. Wettelijke onbekwaamheid.
6. Patiënten met type I of II diabetes mellitus
7. Chronisch gebruik van H2-receptor antagonisten of protonpompremmers.
8. Onopgeloste toxiciteiten (>graad 1) van vorige chemotherapie.
9. Darmobstructie of motiliteitsstoornissen, die de absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
10. Neurologische aandoening waardoor de patiënt een vergroot risico loopt op perifere of centrale neurotoxiciteit.
11. Symptomatische cerebrale of leptomeningeale metastasen.
12. Patiënten met ongecontroleerde infectieziekten of HIV-1 of HIV-2 type patiënten.
13. Gebruik van kruidensupplementen (met name mariadistel) binnen 6 weken voor aanvang van de studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-023415-34-NL |
| CCMO | NL34285.031.10 |
| OMON | NL-OMON27803 |