De waarde van duplex bij systemische reuscelvasculitis

Reuscelvasculitis is een (middel)grote vaten vasculitis. Meest bekende
subgroep binnen de reuscelvasculitis is de arteriitis temporalis. Deze
aandoening werd voor het eerst beschreven in 1890 door Hutchinson. De exacte
etiologie van reuscelvasculitis is onbekend. Meerdere hypothesen zijn
gepostuleerd waaronder infectieus (parvo virus B19), genetisch (HLA-DRB1 en
HLA-DR4) en auto-immuun.1,2 De pathogenese betreft een T-cel gemedieerde
vasculitis welke geactiveerd wordt door de in de adventitia gelegen
dendritische cellen. Bij microscopisch onderzoek wordt dit gezien als een
transmuraal en segmentaal granulomateus (mononucleair) ontstekingsinfiltraat
bestaande uit o.a. CD4+ T-cellen en reuscellen. Deze reuscellen zijn echter
niet obligaat en worden slechts bij zo*n 50% van de patiënten gezien.3,4 Dit
alles leidt tot intimahyperplasie, wat uiteindelijk weer kan leiden tot
stenosering en occludering met ischemie als gevolg.5 Laatste jaren komt er
steeds aandacht voor de meer systemische *variant* 6, een vorm waarvan nog veel
onbekend is. Onduidelijk is o.a. de exacte relatie tot de (typische)
artertiitis temporalis, betreffen het twee aparte entiteiten of zal over enkele
jaren blijken dat we over één systemische ziekte spreken? Er komen steeds meer
aanwijzingen voor dit laatste. Bij meer dan 50%7 tot 75%8 van de nieuw
diagnosticeerde arteriitis temporal is er al echt sprake is van betrokkenheid
van de grote vaten en dus een systemische reuscelvasculitis. In zo*n 15% van de
gevallen is er bij diagnose van een arteritis temporalis zelfs al een dilatatie
van de aorta8. Naast de betrokkenheid van al veelvuldig beschreven vaten zoals
de aorta en de extracraniele aftakkingen, kunnen zo goed als alle arteriën
meedoen8. Maar ook omgekeerd kan de arterie temporalis (asymptomatisch) mee
doen met de systemische reuscelvasculitis9. Hoe vaak de a. temporalis betrokken
is en in hoeverre je dus bij verdenking op systemische ziekte bijvoorbeeld de
a. temporalis als diagnosticum kunt gebruiken is onbekend. Ook vele andere
manifestaties van reuscelarteritis zijn beschreven, van een mega-aorta
syndroom10 tot aangedane relatief kleine arteriën in o.a. de ovaria en
cervix11. Maar ook van hepatogene betrokkenheid12 tot aangedane extremiteiten
of mammae13. De incidentie en prevalentie van systemische reuscelvasculitis
is moeilijk te bepalen, met name ook gezien er in de literatuur verschillende
benamingen worden gebruikt (arteritis en vasculitis, systemisch en
extra-craniaal), waarbij dan ook geen onderscheidt wordt gemaakt in de maat van
het systemisch aanwezig zijn van ziekte. Vaak worden prevalenties uitgedrukt
per aangedane arterie in plaats van per individu. Daarnaast wordt het
ziektebeeld mogelijk nog onvoldoende herkend (zoals bij primaire oorzaken van
aneurysmata14) of zijn er ook subklinische vormen welke we helemaal niet
onderkennen.
Gezien het feit dat een systemische reuscelvasculitis zich op zeer veel
verscheidene locaties kan manifesteren, betekent dit ook dat de presentatie van
het ziekenbeeld zeer atypisch en gevarieerd is. Het hangt dan ook echt van de
clinicus af of en wanneer er aan systemische reuscelvasculitis wordt gedacht.
Met name ook omdat er geen diagnostische criteria voor deze *variant* zijn
vastgelegd. Veel beschreven symptomen zijn vermoeidheid, (sub)febriele
temperatuur, gewichtsverlies, malaise en een verhoogde BSE. Minder vaak
presenteren patiënten zich met tekenen van claudicatio of ischemie. Gezien het
feit dat er geen eenduidige presentatie bestaat is het interessant om de
oorspronkelijke presentatie eens (retrospectief) te gaan bekijken middels dit
onderzoek. Wanneer er bij deze patiëntenpopulatie dan vervolgens na
redelijkerwijs uitsluiten van een infectie, maligniteit of andere systeemziekte
een PET-CT wordt verricht, blijkt er dan vaak sprake te zijn van een
reuscelvasculitis15. Soms dus pas in een laat stadium onderkent, terwijl
literatuur aangetoond dat het stellen van een vroege diagnose reuscelarteritis
de prognose kan beinvloeden16. Meest beschreven complicaties van een (laat
gediagnosticeerde) reuscelvasculitis zijn blindheid a.g.v. anterieure
ischemische opticus neuropathie (AION)(15-30%), TIA*s en herseninfarcten
(3-4%), aneurysmavorming en dissectie van de thoracale aorta
(<15%).2,4,17,18,19,20 Om het diagnostisch proces en eventuele late diagnose te
kunnen beïnvloeden hebben we alternatieve laagdrempelige diagnostiek nodig
welke tevens ook minder invasief en belastend is voor een patiënt, maar waarbij
er in een vroeg(er) stadium een reuscelvasculitis onderkend wordt en misschien
wel andere invasieve diagnostiek voorkomt of misschien zelfs wel
ondergediagnosticeerde patiënten ondervangt.
Voor de diagnose systemische reuscelvasculitis bestaan nog geen diagnostische
criteria. Tot op heden is de gouden standaard nog de 18F-FDG PET-CT, ongeacht
met welke symptomen of afwijkingen patiënt zich presenteert. Verscheidene
onderzoeken tonen dat een PET-CT goed bruikbaar blijkt als een diagnosticum21
van een reuscelarteritis maar veel minder goed ter follow-up of relapse 21,22.
Gezien het feit dat diagnose volledig op beeldvorming gebaseerd wordt, lijken
gestandaardiseerde richtlijnen of diagnostische criteria hiervoor essentieel.
Ook al zijn er meerdere pogingen gedaan om hier middels scoringsystemen of
vergelijkingen met intensiteit van de lever meer eenheid in te krijgen 23, 24,
25, er blijft nog behoefte aan een universele methode25. Naast het feit dat er
nog geen uniformiteit bestaat bij het stellen van de diagnose middels een PET,
blijkt ook de sensitiviteit van een PET-scan voor reuscel-arteriitis sterk
afhankelijk van de mate van ontstekingsactiviteit26, mist de PET betrokkenheid
van de temporaal arteriën vanwege de kleine diameter en de lokalisatie naast de
hersenen en tenslotte is de PET-CT ook nog eens invasief, belastend, niet
(zeer) laagdrempelig bruikbaar en ook nog eens niet goedkoop, iets wat het
stellen van deze diagnose ook niet bepaald bevorderd. Des te meer een reden om
ook bij deze systemische vorm van reuscelartertitis alternatieve meer
gestandaardiseerde onderzoeksmethodes te ontwikkelen zoals mogelijk een echo
duplex, waarvan reeds goede resultaten beschreven zijn, o.a. ook met 100%
aantonen van aangedane vaten in bovenste en/of onderste extremiteiten bij deze
patientengroep27. Er is steeds meer bekend over de aanvullende waarde van
duplex onderzoek van de arteria temporalis bij het stellen van de diagnose
arteriitis temporalis. Bij duplex onderzoek kunnen halo*s worden gezien,
toename van stroomsnelheid en stenosen en occlusie. Hierbij is met name de halo
belangrijk gezien stenosen en occlusies van de arteria temporalis frequent
wordt gezien bij de oudere populatie, o.a. als teken van atherosclerose.
Stenosen en occlusies van de arteria temporalis zijn derhalve niet specifiek
voor de ziekte.28,29 Deze halo*s hebben bij een arteriitis temporalis een
sensitiviteit variërend van 40-86% en een specificiteit variërend van 78-100%,
hierbij is er een positief voorspellende waarde van 75-92% en een negatief
voorspellende waarde van 64-96%.30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40 Over de
toepasbaarheid van een duplex in de systemische reuscelvasculitis is echter nog
zeer weinig bekend. Aangezien het een relatief weinig invasief, laagdrempelig
verkrijgbaar en goedkoop diagnosticum is, willen we middels dit onderzoek
trachten meer inzicht te krijgen in de positie van de duplex in de
diagnosestelling, behandeling en follow-up van systemische reuscelvasculitis.
Hierbij zal ook getracht worden inzicht te krijgen welke vaten het vaakst
aangedaan zijn en dus bruikbaar in de kliniek. Mede gebaseerd op het feit dat
bij 29% van de arteriitis temporalis patiënten bij duplexonderzoek tevens
afwijkingen van de grotere vaten, waaronder a. carotis communis, -externa en -
interna, a. subclavia en a. femoralis, met name vaatwandoedeem / halo*s, laten
zien, duidend op vasculitis.41,42 Gezien het feit dat bekend is dat een duplex
vals-positief kan zijn bij een infectie, maligniteit, vasculitis anderszins en
afwezige flow in naastgelegen vene,33,34,43 is het van belang ook een controle
groep op te gebruiken om eenduidige conclusies te kunnen trekken. In de
follow-up fase trachten we gebruik te maken van het feit dat er een beloop zit
in de mate van oedeem. Waarbij we in acht moeten nemen dat de duplex
vals-negatief kan zijn in het beginstadium (als er nog geen vaatwandoedeem is)
en in de late fase van de inflammatie (afname oedeem vaatwand).30 Uit de
literatuur is gebleken dat duplex afwijkingen worden gezien tot circa 16 (7-56)
dagen na start van behandeling met corticosteroïden, wij willen bij onze
populatie bekijken of dit geldt voor alle behandelde patiënten en wat de
gemiddelde duur is dat de duplex afwijkingen zicht

















baar blijven.30,33,35,36,37 Hierbij willen wij tevens bekijken of gedurende de
behandeling de duplex afwijkingen afnemen en of bij recidief klachten of
toename van bloedafwijkingen de afwijkingen bij duplex weer zichtbaar zijn dan
wel progressie laten zien.
Naast de PET-CT bestaat het aanvullende diagnostiek op dit moment nog
uit laboratoriumonderzoek, waarbij een verhoogde BSE en CRP het meest gebruikt
wordt. De BSE heeft een sensitiviteit van 76-82%, maar slechts een
specificiteit van 9%. 60% van de patiënten heeft een BSE > 100 mm/uur, 89% een
BSE > 50mm/uur; 95% een BSE > 40 mm/uur. Het CRP heeft een sensitiviteit
oplopend tot 97,5%. Het CRP kan geïsoleerd verhoogd zijn, zonder verhoging van
BSE. Tevens kan een anemie, thrombocytopenie en stijging van leverenzymen
worden gezien (20-30%).17,36 Ondanks de relatief hoge sensitiviteit, zijn
betere serummarkers zeer wenselijk, zowel als diagnosticum (met hopelijk ook
betere specificiteit) als ter follow-up. Vanuit de pathosfysiologie van
reuscelvasculitis is inmiddels bekend geworden dat bij de activatie van de
dendritische cel inflammatoire cytokines vrijkomen zoals IL6 en IL8, welke
vervolgens de activatie van T-cellen en inflammatie weer stimuleren. Daarnaast
laten ook macrofagen verscheidene cytokines vrij zoals IL1 en IL6, welke
bijdragen aan de systemische kenmerken van arteritis temporalis. Juist deze
cytokines lijken een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van de
reuscelarteritis. Iets wat recente therapeutische onderzoeken, met de zogehete
IL6 inhibitoren, reeds lijken te ondersteunen44. Naast de IL-6 zijn ook
aanwijzingen dat andere serummarkers mogelijk bruikbaar zijn bij
reuscelarteriitis. Een van de grotere studies hierin45 toont dat er een
significante titerstijging is van BSE, CRP, InterCellular Adhesion Molecule
(ICAM)-1 en PDGF (wat een maat is van weefselreparatie) tussen patiënten met
een relapse en andere controlepatiënten zonder relapse. Wanneer je binnen 1
patiënt gaat kijken tussen het moment van relapse en stabiele ziekte, zijn de
volgende markers juist significant: BSE (77 vs 20 mm/h), CRP (1.90 vs 0.5
mg/dl), ICAM-1 (298.33 vs 235.70 ng/ml), TNF-a (10.95 vs 2.45 pg/ml) and
IL-12p40 (60.06 vs 7.80 pg/ml)45. Deze studie kon geen significantie aantonen
voor IL-6 stijging, in tegenstelling tot een andere studie, waarbij IL-6
mogelijk zelfs sensitiever dan BSE zou zijn46. Tenslotte zijn er ook nog
aanwijzingen dat anti-cardiolipine antistoffen mogelijk een goede marker zouden
zijn47. Al met al tot op heden nog geen nieuwe consensus over eventuele nieuwe
(en betere) markers en nog genoeg onderzoek ook op dit gebied gewenst. Reden
genoeg om ook bij dit onderzoek bepaling van nieuwe serummarkers te betrekken.

Dit onderzoek heeft als doel de bruikbaarheid van duplex bij systemische
reuscelvasculitis in kaart te brengen. In het stellen van de diagnose zal de
duplex worden vergeleken met de huidige gouden standaard, de 18F-FDG PET-CT,
waarbij gekeken wordt naar de sensitiviteit en specificiteit de duplex ten
opzichte van de controle groep zonder een systemische reuscelvasculitis.
Getracht zal worden dit verder te specificeren naar subgroepen van vaten voor
zover dit mogelijk gaat zijn. Verder zal de waarde van duplex tijdens de
follow-up fase bekeken worden, waarbij met name geëvalueerd zal worden in
hoeverre afname/toename van oedeem te beoordelen is en in hoeverre dit
respectievelijk overeen komt herstel danwel exacerbatie van vasculitis, waarbij
een verhoogde BSE de controle zal moeten zijn, zoals dit ook op dit moment
geldt. Interessant is dan ook hieruit af te leiden of het mogelijk zou moeten
zijn hier behandeling op aan te passen en misschien wel eerder te kunnen
afbouwen met prednisolon. Tenslotte zal geëvalueerd worden hoe systemisch de
meeste reuscelvasculitiden nu zijn en zal eenmalig bij diagnose spijtserum
afgenomen worden om om in later stadium zo mogelijk nog nieuwe serummarkers uit
kunnen bepalen.

Primary Objective:
• Sensitiviteit en specificiteit van het duplex onderzoek bij een systemische
reuscelvasculitis ten op zichte van de huidige gouden standaard (18F-FDG PET-CT)
• Waarde van duplex tijdens follow-up
o Toename oedeem = exacerbatie vasculitis?
o Afname oedeem = herstellende vasculitis? (en beïnvloed therapie?)

Secondary Objective(s):
• Specificeren sensitiviteit en specificiteit duplex naar aangedane vaten
• Hoe systemisch is de vasculitis?
• Rol van nieuwe serum markers in het diagnosticeren van een systemische
reuscelvasculitis en de a. temporalis.
• Duur dat duplex afwijkingen aanwezig blijven na start van therapie met
corticosteroïden
• Retrospectief initiële presentatie systemische reuscelvasculitis bekijken

In deze prospectieve, cohort studie zullen wij alle patiënten met een 18F-FDG
PET-CT bewezen reuscelvasculitis onderzoeken. Alleen patiënten gezien binnen
het St. Elisabeth Ziekenhuis of TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg door een
neuroloog, internist, reumatoloog of oogarts worden geïncludeerd.

Flowchart:
1. Alle patiënten met 18F-FDG PET-CT bewezen reuscelvasculitis, gezien door de
neuroloog, internist, reumatoloog of oogarts.
*
2. Duplex onderzoek en bloedonderzoek volgens protocol
*
3. Behandeling en follow-up volgens richtlijn gestart
*
4. Bij een afwijkende duplex met aanwezigheid van halo*s, zal een controle
duplex worden verricht 4 weken en 8 weken (en elke 8 weken hierna bij nog
persisteren afwijkingen) na start van therapie met corticosteroïden. Indien er
een exacerbatie van de vasculitis word vermoed (toename klachten of toename
bloedafwijkingen) zal een controle duplex worden verricht.
*
5. Poliklinisch controle na laatste duplex, verdere follow up volgens richtlijn
*
6. Analyse resultaten bij beëindigen onderzoek

Belasting bestaat uit enkele extra duplexonderzoeken en afname van één extra
buisje bloed.