Het doel van deze studie is bepalen of LCQ908 effectief en veilig is in het verlagen van triglyceriden bij patiënten met FCS (HLP type I).
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lipidenmetabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
1. Percentage verandering in nuchtere TG van baseline tot 12 weken.
Secundaire uitkomstmaten
1. Het karakteriseren van de veiligheid en effectiviteit van LCQ908 20 mg en 40
mg doseringen.
2. Het evalueren van de proportie proefpersonen met FCS die reageren op LCQ908
of placebo bij 12, 24 en 52 weken zoals aangegeven door:
a. Een relatieve vermindering van nuchtere TG van tenminste 40% t.o.v. baseline
of een finale nuchter TG < 8.4 mmol/L
b. Een relatieve vermindering in nuchtere TG van tenminste 40% t.o.v. baseline
c. Finale nuchtere TG < 8.4 mmol/L
3. Het evalueren van de proportie proefpersonen die finale nuchtere TG <
drempel doel inclusief TG < 11.4 mmol/L of < 22.8 mmol/L
tijdens 12, 24 en 52 weken bereiken
4. Het meten van het effect van 20mg en 40mg LCQ908 vergeleken met placebo in
de reductie van nuchtere TG na 24 en 52 weken
5. Het meten van het effect van LCQ908 vergeleken met placebo op TG waarden na
de maaltijd na 12 weken
6. Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van LCQ908 in FCS (HLP
type I) tot 52 weken.
7. Het meten van LCQ908 pharmacokinetica tijdens steady state.
Achtergrond van het onderzoek
Het Familiaire Chylomicronemie Syndroom (FCS) is een zeldzame genetische
aandoening. Patiënten met deze aandoening verliezen het vermogen om
triglyceriden (TG) die circuleren in TG rijke lipoproteinen (voornamelijk
chylomicronen) te hydrolyseren. Dit resulteert in enstige hypertriglyceridemie
(>8.4 mmol/L) na de maaltijd en in de nuchtere toestand. FCS gaat gepaard met
toegenomen risico tot acute pancreatitis welke levensbedreigend kan zijn.
LCQ908 is een krachtige en selectieve DGAT1 remmer. DGAT katalyseert de laatste
stap in de TG synthese. LCQ908 kan mogelijk plasma-TG waarden en chylomicronen
synthese verminderen bij patiënten met FCS en kan dus een gunstig effect
hebben op de pathofysiologie van chylomicronemie.
Doel van het onderzoek
Het doel van deze studie is bepalen of LCQ908 effectief en veilig is in het
verlagen van triglyceriden bij patiënten met FCS (HLP type I).
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde,
parrallel-groep studie bestaande uit 4 perioden: Screening/4-Week Dieet Lead-in
(I), dubbelblinde behandelingsfase (II, Weken 0-12), dubbelblinde
behandelingsfase (III, 12 tot 52 weken) en een post veiligheid follow-up (IV,
weken 52-58).
Periode I: Na de screening zullen voor de studie in aanmerking komende patiënt
en gedurende 4 weken een dieet lead-in voltooien. Gedurende deze periode zullen
zij een streng vetarm dieet volgen overeenkomstig met de huidige aanbevelingen
voor de zorg van FCS: een dieet met minder dan 15% van de totale calorie-inname
uit vet en met minder dan 20-25 gram vet per dag.
Periode II: Na afloop van de 4-weken dieet lead-in, zullen baseline nuchtere TG
niveaus worden bepaald aan de hand van de gemiddelde waarden gemeten tijdens
dag -3 en Week 0 (randomisatie). Bij randomisatie zullen patienten
gestratificeerd worden volgens wel/niet gebruik van statine therapie. Alle
proefpersonen worden gerandomiseerd en ontvangen op een dubbelgeblindeerde
wijze ofwel LCQ908 20 mg, LCQ908 40 mg of placebo eenmaal daags gedurende 12
weken. Het strenge vetarme dieet zal tegelijkertijd worden voortgezet.
Periode III: vanaf week 12 zullen alle proefpersonen de dubbelblinde
behandeling voortzetten, maar zal het voor de veiligheid of verdraagbaarheid
worden toegestaan **de medicatie naar beneden te titreren. Alleen een titratie
naar beneden zal worden toegestaan. Alle patiënten zullen voor de rest van de
52 weken worden behandeld met LCQ908 40 mg, LCQ908 20 mg, LCQ908 10 mg of
placebo. De laatste studie visite zal worden uitgevoerd rond week 52.
Het primaire effect van deze studie zal worden gemeten op basis van
veranderingen in nuchtere triglyceride waarden. Aanvullende metingen zijn
lipoproteïne profielen en de apoB58 en apoB100 waarden met als doel de
chylomicron en VLDL niveaus te bepalen. Een maaltijd test zal worden toegediend
tijdens dag -3 en week 12.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De interventie bestaat uit LCQ908 40 mg, LCQ908 20 mg of Placebo.
Inschatting van belasting en risico
Deze studie duurt 58 weken en heeft 4 periodes: 1) Screening periode van 4
weken en 3 visites, 2) dubbel blinde behandeling fase van 12 weken en 4
visites, 3) dubbel blinde behandeling fase bestaande uit 7 visites waarin het
zal worden toegestaan naar beneden te titreren voor de veiligheid en
verdraagbaarheid ; 4) na de behandeling volgt de veiligheid follow-up bestaande
uit 1 visite en een follow-up telefoon gesprek na 6 weken. Tijdens elk bezoek
zullen bloedmonster worden afgenomen en zullen de vitale functies worden
geevalueerd. De EQ-5D en WPAI vragenlijsten worden afgenomen tijdens 6 visites,
bij 4 visites zullen ECG metingen worden gedaan, bij 3 visites zal de
hoeveelheid vet in de ontlasting worden geevalueerd, tijdens 3 visites zal
lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd en bij 2 visites zal de
gestandaardiseerde maaltijd test worden afgenomen.
LCQ908 is eenmalig tot een dosering van 300 mg en in meerdere doseringen tot 20
mg gedurende 12 weken aan mensen toegediend. Alle doseringen zijn veilig
bevonden. Tot nu toe zijn meer dan 1000 mensen behandeld, waaronder 400 gezonde
vrijwilligers, 600 patiënten met type 2 diabetes en 6 patiënten met FCS.
In het algemeen trad dosis-afhankelijke waterige diarree op. Welke mild van
aard was. Ook traden misselijkheid en buikpijn als bijwerkingen op. Voorlopige
resultaten van de studie met 6 FCS patiënten geven aan dat LCQ908 inname
gedurende 21 dagen veilig is en goed verdragen werd bij 10, 20 en 40 mg
doseringen, zonder klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden of
klinische bevindingen toegeschreven aan LCQ908. Enkele milde gastro-intestinale
bijwerkingen werden geregistreerd, maar de frequentie en de duur was minder dan
in studies bij gezonde vrijwilligers.
Er is een kans op overgevoeligheid voor zonlicht bij LCQ908 inname, al is dat
bij mensen nog niet waargenomen.
Publiek
Novartis Campus- Forum 1
Basel 4056
CH
Wetenschappelijk
Novartis Campus- Forum 1
Basel 4056
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Mannelijke en vrouwelijke deelnemers van 18 jaar of ouder
2) Nuchtere TG * 8.4 mmol/L bij Screening
3) De diagnose FCS (HLP type I) bevestigd door ultracentrifiguratie of door gedocumenteerde medische geschiedenis van een nuchtere TG * 8.4 mmol/L en door documentatie tijdens Screening of gedurende de Screening periode van:
a) Bevestigde homozygote of samengestelde heterozygoot voor bekende verlies-van-functie mutaties in type I-veroorzakende genen (zoals LPL, apoCII, GPIHBP1, of LMF1) of;
b) Post heparine plasma LPL activiteit * 20% van normaal of;
c) Bevestide aanwezigheid van LPL inactiverende antilichamen
4) Voorgeschiedenis van pancreatitis
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Hoewel een voorgeschiedenis van pancreatitis vereist is, moet deze tenminste 1 week voor de screeningsvisite niet actief zijn.
2) Visoliebehandeling binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
3) Behandeling met galzuur bindende harsen (colesevelam enz) binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
4) Behandeling met fibraten binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
5) eGFR <30 ml/min/1.73m2 of voorgeschiedenis van chronische nierziekte
6) Deelname aan een klinisch onderzoek binnen vier 4 weken voor de eerste dosering of langer indien vereist door de plaatselijke regelgeving, of een andere beperking van deelname op basis van lokale regelgeving.
7) Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, waar de zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot de beëindiging van de zwangerschap, bevestigd door een positieve HCG laboratoriumtest.
8) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen fysiologisch in staat om zwanger te worden, tenzij zij gedurende de studiemedicatie inname en tot 100 dagen na het stopzetten van onderzoek zeer effectieve methoden van anticonceptie gebruiken.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-005535-68-NL |
| CCMO | NL39908.018.12 |