Een gerandomiseerd, dubbelgeblindeerd fase 3-onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van elvitegravir/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat/GS-9350 in vergelijking met ritonavir-gebooste atazanavir plus emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat bij hiv-1-geïnfecteerde volwassenen die nog niet eerder met een antiretroviraal middel behandeld zijn.

Wereldwijd zijn ongeveer 33,2 miljoen mensen HIV geïnfecteerd. Standaard HIV
behandeling bestaat uit het gebruik van een combinatie van anti-retrovirale
(ARV) medicijnen om de virale reproductie te onderdrukken en progressie van de
ziekte te vertragen. Hoewel combinatie ARV therapie over het algemeen succesvol
is in het reduceren van de HIV gerelateerde morbiditeit en mortaliteit, ervaart
een significant deel van de patiënten verlies van het virologische,
immunologische of klinisch nut van hun huidige regime.
Nieuwere actieve ARV therapie regimes met minder toxiciteit zijn nodig voor de
behandeling van naïeve patiënten. In lopende klinische studies, fase 2 en 3,
met elvitegravir (EVG), een experimentele HIV integrase remmer, in combinatie
met andere ARV medicijnen werd goed verdragen en laten geen toenemende
incidentie zien van de huidige ARV combinatie therapie bijwerkingen.
De experimentele farmacostimulator GS-9350 heeft geen anti-HIV werking, heeft
mogelijk minder biochemische bijwerkingen in verhouding tot ritonavir, en kan
een coformulatie als tablet krijgen met andere ARV agentia die gestimuleerd
moeten worden. GS-9350 is ge-coformuleerd met EVG (elvitegravir) en de
standaard behandeling *NRTI backbone FTC/TDF* in een FDC tablet. Dit FDC regiem
kan een aantrekkelijke optie zijn voor behandeling naïeve patiënten met HIV-1
infectie.

Het hoofddoel van dit onderzoek is:
Beoordeling van de werkzaamheid van een regime van
elvitegravir/emtricitabine/tenofovir disoproxilfumaraat/GS 9350 tegenover met
ritonavir versterkt atazanavir plus emtricitabine/tenofovir disoproxilfumaraat
bij met HIV 1 geïnfecteerde volwassen proefpersonen die voor het eerst een
antiretrovirale behandeling ondergaan, aan de hand van het bereiken van <50
HIV-1 RNA kopieën op Week 48.
De secundaire doelen van dit onderzoek zijn:
Beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van de twee
behandelregimes tijdens de behandelperiode van 96 weken.
Beoordeling van de duur van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van
de twee behandelregimes zoals geobserveerd tijdens de behandelperiode van 192
weken.

Een multicentrum, gerandomiseerd, dubbelblind en actief gecontroleerd
onderzoek. Proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 in een
van de 2 behandelingsgroepen. De randomisatie zal bij de screening worden
gestratificeerd op HIV-1 RNA-niveau (<=100.000 kopieën/ml of >=100.000 kopieën/
ml).

behandelingsgroep 1: werkzaam EVG/FTC/TDF/GS-9350 + 100 mg ritonavir-placebo + 300 mg atazanavir-placebo + Truvada®-placebo. behandelingsgroep 2: 100 mg werkzaam ritonavir + 300 mg werkzaam atazanavir + werkzaam Truvada® + EVG/FTC/TDF/GS-9350-placebo.

Uitgaande van gemiddeld 2 visites na week 96:

7 x volledig lichamelijk onderzoek.
12 x lichamelijk onderzoek als daar reden toe is.
4 x ECG
1 x lengte
19 x gewicht
8 x nuchter glucose- en lipidenprofiel

Bijwerkingen van EVG (elvitegravir)
Lichte hoofdpijn, lichte klachten van diarree, overgeven, vermoeidheid,
misselijkheid en verlies van eetlust, last van duizeligheid, obstipatie,
vermoeidheid, overgevoeligheid, infectie van de bovenste luchtwegen, hoge
bloeddruk, en slaapproblemen. Geen additionele bijwerkingen zijn gezien in
klinische studies met EVG als individueel middel.

Bijwerkingen van FTC (Emtriva®; emtricitabine)
Hoofdpijn, diarree, misselijkheid, huiduitslag, duizeligheid,
veranderingen in de huidskleur, zwakte, slaapproblemen, abnormale dromen, pijn,
overgeven, buikpijn, problemen met de spijsvertering, verhoogde concentratie
triglyceriden, verhoogde concentratie bilirubine in het bloed, verhoogde
bloedglucosespiegel, allergische reacties, netelroos, nadelige effecten op het
functioneren van de lever en de alvleesklier, een verminderd aantal witte
bloedcellen, verhoging concentratie creatinekinase in het bloed, lactaatacidose
en leverproblemen met vergroting van de lever en vet in de lever, waaronder
gevallen met een dodelijke afloop.

Bijwerkingen van TDF (Viread®; tenofovir DF)
Diarree, misselijkheid, overgeven, flatulentie, duizeligheid,
immuunreconstitutiesyndroom, met symptomen van infectie en ontsteking,
allergische reacties, zwakte, buikpijn, allergische reacties, pancreatitis,
hoge concentratie amylase in het bloed, kortademigheid, huiduitslag, abnormale
waarden bij leverfunctietests en hepatitis, lactaatacidose, leverproblemen met
vergroting van de lever en vet in de lever, waaronder gevallen met een
dodelijke afloop, nierschade, en bottoxiciteit. Vermindering van
botmineraaldichtheid bij mensen gezien. Het risico van botfracturen als gevolg
hiervan is niet duidelijk.

Bijwerkingen van GS-9350
Discoördinatie in de bovenste extremiteit aan de linkerzijde,
concentratieproblemen, somnolentie, hoofdpijn, abnormale dromen, acute
hepatitis met een stijging van de concentratie leverenzymen, lichte afname van
de berekende nierfunctie waargenomen.
Er zijn geen significante verschillen in serum immunoglobulines (antilichamen),
ECG, schildklierhormoonwaarden of urinekenmerken gezien in klinische studies.
In twee lopende studies wordt milde verlaging in de geschatte nierfunctie
geobserveerd. Een follow-up studie bij gezonde vrijwilligers laat zien dat de
werkelijke nierfunctie niet veranderd. Geen additionele bijwerkingen zijn
gezien in klinische studies met GS-9350 als individueel middel.

Zelfmoord ideeën en zelfmoordpogingen bij patiënten met een voorgeschiedenis
van depressie of psychiatrische ziekte wordt gezien als een zeldzame bijwerking
van EVG/COBI/FTC/TDF (komt voor bij >= 0,1% tot < 1% van de patiënten).