Evaluatie van het verband tussen hemodialyse en glucosecontrole bij insulinegebruikende diabetespatiënten - een verkennend onderzoek

Diabetes mellitus is een frequent voorkomende chronische ziekte die het gevolg
is van een insufficiënte insulinesecretie en/of een toegenomen
insulineresistentie. Korte termijn complicaties zijn hypoglykemie en
hyperglykemie met of zonder keto-acidose. Lange termijn complicaties kunnen
worden onderscheiden in microvasculaire (bijv. retinopathie, nefropathie en
neuropathie) en macrovasculaire (bijv. hartinfarct, cerebrovasculaire
aandoening, perifeer vaatlijden) complicaties. Het risico op ontwikkelen van
deze acute en chronische complicaties wordt significant verminderd door een
optimale glykemische controle. Diabetes is een belangrijke oorzaak van
chronisch nierfalen, en is de onderliggende ziekte bij ongeveer 15% van de
patiënten met nierfunctievervangende therapie (hemodialyse, peritoneale
dialyse). De prognose van diabetespatiënten op hemodialyse is extreem slecht,
met een 3-jaarsoverleving van minder dan 30%. Het is aangetoond dat betere
glykemische controle bij diabetespatiënten op hemodialyse geassocieerd is met
verbeterde overlevingskansen. Er zijn echter nauwelijks gerandomiseerde
gecontroleerde onderzoeken beschikbaar naar de effecten van intensieve
glucosecontrole bij deze patiënten.
Weinig is bekend over de mogelijke invloeden van hemodialyse op de glykemische
controle van diabetespatiënten, en de beschikbare gegevens zijn niet
eensluidend. Zo is geopperd dat insuline tijdens hemodialyse uit het plasma
wordt geëlimineerd, en aldus aanleiding kan geven tot een postdialyse
hyperglykemie. Hier tegenover staan de bevindingen uit twee recente
onderzoeken, waarin werd vastgesteld dat de gemiddelde glucosewaarden daalden
op dagen met hemodialyse. In een van deze onderzoeken werd zelfs een toegenomen
risico op een postdialyse hypoglykemie vastgesteld. Glucosewaarden in deze twee
onderzoeken werden gemeten met behulp van een systeem voor continue glucose
monitoring (CGM) gedurende 2 tot 4 dagen. CGM is een geregistreerde techniek
voor het frequent meten van de glucoseconcentratie in de subcutane
interstitiële vloeistof en heeft als voordeel dat glucosemetingen kunnen worden
verricht met korte intervallen van zelfs 1 minuut gedurende meerdere dagen
achtereen.
Het onderliggende mechanisme bij de beschreven schommelingen in glucosewaarden
op dagen met en zonder hemodialyse is nog niet opgehelderd. Het is voorstelbaar
dat beïnvloeding van de glykemische controle door hemodialyse rechtstreeks
plaatsvindt (bijv. via eliminatie van insuline en/of glucose dan wel door
verandering van de insulinegevoeligheid), en/of via indirecte mechanismen
(bijv. door veranderingen van de mobiliteit en voedselinname van de patiënt).
Er werden geen significante veranderingen in het dieet vastgesteld in het tot
nu toe enige onderzoek dat de voedselinname heeft bestudeerd. Geen enkele
studie heeft de mobiliteit bij deze patiënten onderzocht. Bovendien waren de
onderzochte patiënten in deze studies heterogeen voor wat betreft hun
diabetesbehandeling, die varieerde van alleen dieet tot orale medicatie of
insulinetherapie. Het is daarom niet uit te sluiten dat deze
onderzoeksresultaten zijn vertekend door de heterogeniteit van de onderzochte
patiëntengroepen.
Het doel van de huidige studie is om glucosewaarden met behulp van CGM te
registreren in combinatie met de voedselinname en de lichamelijke activiteit
bij een groep van insulinegebruikende diabetespatiënten die met hemodialyse
worden behandeld. Glucosemonitoring zal worden verricht zowel op dagen met als
zonder hemodialyse. Daarnaast zal in een subgroep de farmacokinetiek van
insuline tijdens hemodialyse worden bestudeerd. Wij verwachten dat de
resultaten van dit onderzoek kunnen bijdragen aan een verbetering van de
metabole controle bij insulinegebruikende diabetespatiënten die met hemodialyse
worden behandeld.

Primaire uitkomstmaat: het vergelijken van glucoseprofielen verzameld met
behulp van CGM op dagen met en zonder hemodialyse bij insulinegebruikende
diabetespatiënten die met hemodialyse worden behandeld.

Secundaire uitkomstmaten:
o vastleggen frequentie en ernst van hypoglykemieën op dagen met en zonder
hemodialyse
o beschrijven van de relatie tussen glucoseprofielen en voedselinname
o beschrijven van de relatie tussen glucoseprofielen en lichamelijke activiteit
o onderzoeken of insuline en/of glucose door hemodialyse wordt geëlimineerd

Observationeel invasief onderzoek .

Deelnemers ondergaan hun gebruikelijke hemodialyse behandeling (gewoonlijk
driemaal per week gedurende 3-4 uur). Het gebruikelijke schema is of
maandag-woensdag-vrijdag of dinsdag-donderdag-zaterdag.

De volgende onderzoeksprocedures vinden plaats:

Week 1:
o instructies door een bewegingsonderzoeker over gebruik pedometer en invullen
gestructureerd dagboek m.b.t. lichamelijke activiteiten. De pedometer wordt
gedragen vanaf 7 dagen vóór het aansluiten van de CGM apparatuur tot na
voltooiing van de vijfdaagse CGM periode. De reden om met de pedometer
registratie te beginnen 7 dagen vóór de CGM periode is om te compenseren voor
het zogenaamde nieuwe gebruikerseffect. Nieuwe gebruikers hebben namelijk de
neiging om meer te gaan lopen tijdens de eerste dagen van het dragen van een
pedometer. In het algemeen is na een week van continu gebruik het looppatroon
weer genormaliseerd naar de uitgangswaarde. Pedometer en het dagelijks
bijhouden van de lichamelijke activiteiten zijn niet van toepassing voor
patiënten die min of meer geïmmobiliseed zijn door bjvoorbeeld een status na
beenamputatie of paralyse. Bij deze deelnemers is namelijk niet te verwachten
dat variatie in dagelijkse activiteiten een significante invloed zal hebben op
het geregistreerde glucoseprofiel.
o HbA1c bepaling: hiervoor wordt een bescheiden bloedvolume van 4 ml afgenomen.
Deze bloedafname kan samenvallen met de maandelijkse routine
laboratoriumbepalingen die bij deze patiënten worden verricht, en betekent in
dat geval voor de proefpersoon in kwestie geen extra bloedafname. In alle
andere gevallen is er wel sprake van een extra bloedafname. Overigens worden de
bloedmonsters verkregen uit de fistula, zodat hiervoor geen venapunctie wordt
verricht.
o instructie door diëtiste over invullen gestructureerd dagboek m.b.t.
voedselinname tijdens CGM periode
o instructie door diabetesverpleegkundige over registratie van hypoglykemieën
tijdens CGM periode
o instructie door diabetesverpleegkundige over gebruik Freestyle Navigator®

Week 2:
o aansluiten Freestyle Navigator® op dag 1 door diabetesverpleegkundige (op
maandag of dinsdag). De CGM apparatuur wordt 120 uur later door de patiënt zelf
verwijderd (op respectievelijk zaterdag of zondag). Aansluiting van de
Freestyle Navigator® geschiedt voorafgaand aan een hemodialysesessie. Indien de
patiënt gewoonlijk in de middag dialyseert, dan betekent dit dat eenmalig 's
nachts een vingerprikmeting moet worden uitgevoerd ter kalibratie van de CGM
apparatuur (vide infra). Als alternatief kan eenmalig op dag 1 deze
hemodialysesessie naar de ochtend worden verplaatst. De keuze tussen deze 2
opties zal aan de patiënt worden overgelaten.
o kalibratie van de CGM apparatuur d.m.v. vingerprikmeting na 1, 2, 10, 24 en
72 uur
o dagelijkse registratie van insulinedosering en tijdstip van toediening
(patiënt dagboek)
o dagelijkse registratie van voedselinname (patiënt dagboek)
o dagelijkse registratie van lichamelijke activiteiten (patiënt dagboek) en
registratie van dagelijks aantal stappen geteld door pedometer
o registratie van hypoglykemieën (patiënt dagboek)
o een subgroup van 10 diabetes patiënten neemt deel aan een farmacokinetiek
onderzoek. Patiënten zullen op volgorde van inclusie hiervoor worden benaderd,
totdat het gewenste aantal van 10 deelnemers is bereikt. Bloedmonsters voor
bepaling van insuline en glucose worden afgenomen voor, tijdens (met interval
van 1 uur) en direct na een hemodialyse sessie (4-5 bloedmonsters van elk 7 ml
tegelijkertijd afgenomen van de arteriële en veneuze zijde van de kunstnier =
totaal 56 -70 ml ). Dialysaatvloeistof zal op corresponderende tijdstippen
worden bemonsterd voor het bepalen van de glucose concentratie (insuline kan
niet worden gemeten omdat de concentratie hiervan lager is dan de
detectielimiet van de insuline immunoassay).

Wij zijn van mening dat de belasting van dit onderzoek beperkt is. Er zijn geen
extra onderzoeksvisites vereist, aangezien alle instructies en testen
plaatsvinden tijdens de reguliere hemodialyse sessies. Het onderzoek duurt
slechts 12 dagen. Er zal hooguit 1 extra bloedafname (4ml)plaatsvinden ter
bepaling van het HbA1c. Bij de 10 deelnemers aan de farmacokinetische studie
wordt maximaal 70 ml aan bloed afgenomen. Alle bloedafnames vinden plaats via
de fistula, zodat hiervoor geen venapunctie wordt verricht. Wij maken gebruik
van CGM apparatuur met een CE keurmerk. De risico's bij gebruik van de
Freestyle Navigator® zijn gering en omvatten huidirritatie ten gevolge van de
pleister (2%) en pijn of bloeding na insertie van de sensor (2%). De
verschillende dagboeken zijn gebundeld in een enkel, gebruiksvriendelijk
boekje.