Een multicenter, gerandomiseerd, dubbel geblindeerd, placebo-gecontroleerd Fase 2 onderzoek van Tabalumab in combinatie met bortezomib en dexamethason bij patiënten met reeds eerder behandeld Multipel Myeloom (*ziekte van Kahler*)

Ondanks de vorderingen in de behandeling van de ziekte van Kahler (multipel
myeloom; MM) in het laatste decennium, blijft deze maligniteit ongeneeslijk.
Bortezomib is een gevestigde fundamentele therapie als enkelvoudig middel en in
combinatie met dexamethason, en lijkt veelbelovend in combinatie met andere
middelen, waaronder melfalan en prednison, in de eerstelijnssetting. Er zijn
nieuwe middelen nodig tegen nieuwe targets (met name die waarvan men denkt dat
zij de behandelingsweerstand mediëren), en verdere verbeteringen in de
MM-therapie vereisen het aanpakken van meerdere pathways om de respons te
verbeteren en de ziektebeheersing te verlengen. Stimulering van B-cel
activating factor (BAFF) via zijn receptoren resulteert in NFkappaB (NF-*B)
pathway activering, en veroorzaakt resistentie tegen de apoptose die door
kankertherapieën wordt gemedieerd. De BAFF niveaus lijken verhoogd bij
patiënten met MM. Data uit een preklinisch model van MM leken te suggereren dat
targeting van BAFF kan leiden tot antimyeloomactiviteit en remming van
osteoclastogenese. De data uit het Fase 1 onderzoek H9S MC-JDCF (JDCF) lijken
erop te wijzen dat de combinatie van bortezomib en LY2127399 (tabalumab) goed
wordt verdragen en actief is bij recidief. Het farmacokinetische profiel (PK)
van tabalumab stabiliseert bij doses van ongeveer 100 mg en hoger, hoewel een
aanbevolen dosis nog niet is bepaald. In onderzoek H9S-MC-JDCG (JDCG) wordt de
aanbevolen dosis tabalumab bepaald die gebruikt moet worden in combinatie met
standaarddoses bortezomib en dexamethason bij patiënten met MM. Vervolgens zal
vastgesteld worden of de toevoeging van tabalumab aan bortezomib en
dexamethason de progressievrije overleving (PFS) verbetert bij patiënten met
recidief of refractair MM die met ten minste 1 maar met niet meer dan 3 eerdere
therapielijnen behandeld zijn.

Het primaire doel is om PFS te vergelijken na behandeling met tabalumab,
bortezomib en dexamethasone in vergelijking met placebo, beortezomib en
dexamethasone in patienten met recidief/refractair MM.

Secundaire doelstellingen omvatten de vergelijking tussen behandeling en
placebo bij het beoordelen van:
• Kwaliteit van respons (quality of response; QoR)
• Beste overall respons (BOR)
• Totale overleving (overall survival; OS)
• Tijd tot progressie (TTP)
• Tijd tot volgende behandeling (TNT)
• Duur van de respons (duration of response; DOR)
• Tijd tot eerste skelet-gerelateerde event (SRE)
• Incidentie van klinisch significante pijnrespons
• Beschrijving van de populatie PK van tabalumab bij patiënten met MM
• Evaluatie van immunogeniteit van tabalumab bij patiënten met MM


De verkennende doelen van het onderzoek zijn als volgt:
• Doelen voor biologische merkstoffen kunnen een combinaite van het volgende
omvatten, afhankeling van de ontwikkeling van de wetenschap:
o bepalen of er een verband bestaat tussen de BAFF spiegels in serum en/of van
een proliferatie-veroorzakend ligand (APRIL) en een procentuele wijziging vanaf
de baseline in het verschil tussen betrokken en niet-betrokken vrije lichte
ketens in serum (SFLC), de doelrespons, en de responsduur.
o Bepalen of mutaties in genen, waaronder maar niet beperkt tot, de NF-*B
pathway in beenmergcellen voorspellend zijn voor de respons op therapieën die
tabalumab omvatten
o Bepalen of de RNA-expressie van genen geïncludeerd in, maar niet beperkt tot,
de BAFF en NF-*B pathways in beenmergcellen voorspellend is voor de respons op
therapieën die tabalumab omvatten
o Bepalen of SNPs nabij verschillende genen waarvan is gemeld dat deze de
respons van het multipel myeloom beinvloeden, waaronder BAFF, B-cel activerende
factor receptor (BAFF-R), transmembraan activator en calcium-modulator en
cyclofiline ligand interactor (TACI), of B-cell maturatie (BCMA) in germline of
beenmergcel DNA voorspellend zijn voor de respons op een therapie die tabalumab
omvat
o Bepalen of de oppervlakte-expressie van BAFF-R, TACI of BCMA op
beenmergplasmacellen voorspellend is voor de respons op een therapie die
tabalumab omvat
o Bepalen of de procentuele verandering in het verschil tussen de betrokken en
niet-betrokken SFLC de respons sneller nauwkeurig voorspelt dan standaard tests
• Doelen gezondheidsuitkomsten
o Vergelijken van de gezondheidsstatus, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven en het voorzieningengebruik tussen de behandelarmen

Dit is een in meerdere centra te verrichten, gerandomiseerd, dubbelgeblindeerd,
placebogecontroleerd 3-armig, Fase 2 onderzoek van bortezomib en dexamethason
met placebo of tabalumab (100 mg of 300 mg) bij patiënten met
recidief/refractaire MM die eerder behandeld zijn met 1 tot 3
behandelingslijnen.

Het onderzoek is opgezet om na te gaan wat het effect is van tabalumab in
combinatie met bortezomib en dexamethason voor bij patiënten met
recidief/refractair MM. Ongeveer 213 patiënten worden willekeurig toegewezen
aan 1 van de 3 behandelingsarmen in een verhouding van 1:1:1.

Patiënten ontvangen een behandeling voor 8 cycli tenzij zij aan een voorwaarde
voldoen voor beëindiging van de behandeling. De werkzaamheid wordt voor
aanvang van elke nieuwe therapiecyclus gemeten. Patiënten die meetbaar baat
hebben bij cyclus 8 kunnen maximaal 2 extra cycli ontvangen. De definitieve
database lock vindt plaats nadat 140 PFS gevallen zijn waargenomen zodat de
definitieve overlevingsanalyse verricht kan worden.

Referentietherapie, dosis en wijze van toediening: Arm A: Dexamethason 20 mg oraal (po) toegediend op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 gedurende 8 cycli Placebo intraveneus (IV) toegediend in 30 minuten om de 21 dagen gedurende 8 cycli Bortezomib 1,3 mg/m2 op dag 1, 4, 8 en 11 subcutaan (SQ) toegediend om de 21 dagen gedurende 8 cycli. Onderzoeksproduct, dosering en wijze van toediening: Arm B: Dexamethason 20 mg oraal (po) toegediend op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 om de 21 dagen gedurende 8 cycli Tabalumab 100 mg intraveneus (IV) toegediend in 30 minuten om de 21 dagen gedurende 8 cycli Bortezomib 1,3 mg/m2 op dag 1, 4, 8 en 11 subcutaan (SQ) toegediend om de 21 dagen gedurende 8 cycli. Arm C: Dexamethason 20 mg oraal (po) toegediend op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 om de 21 dagen gedurende 8 cycli Tabalumab 300 mg intraveneus (IV) toegediend in 30 minuten om de 21 dagen gedurende 8 cycli Bortezomib 1,3 mg/m2 op dag 1, 4, 8 en 11 subcutaan (SQ) toegediend om de 21 dagen gedurende 8 cycli.

Er zijn risicio's verbonden aan het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel
tabalumab en de vergelijkingsgeneesmiddelen bortezomib en dexamethason. Een
overzicht hiervan treft u in bijlage 3 van de patienteninformatiebrochure.
Risico's die verband houden met de onderzoeksprocedures: rontgenstraling, CT
(reactie op contrastvloeistof), MRI (metalen objecten in het lichaam;
claustrofobie), evt complicaties of infecties door puncties, IV injectie,
onderhuidse injectie, beenmergbiopsie en beenmeraspiratie. Deze worden verder
toegelicht in bijlage 3 van de informatiebrochure. Daarnaast kunnen de
combinaties van geneesmiddelen en onderzoeksprocedures andere, onbekende
risico's met zich meebrengen.