De rol van erfelijke factoren in de etiologie van achalasie

Achalasie is een motiliteitsstoornis van de oesofagus waarvan de pathogenese
nog grotendeels onbekend is. De neuronen in de myenterische plexus zijn
afgestorven waardoor er geen of zeer beperkte peristaltiek aanwezig is en de
onderste slokdarmsfincter (LES) niet relaxeert. De onderliggende etiologie van
het afsterven van de neuronen is onbekend. Genetische, auto-immuun, infectieuze
en neurodegeneratieve mechanismen worden geopperd als mogelijke etiologische
factoren voor achalasie. Gezien achalasie leidt tot ernstige symptomen,
patienten met achalasie een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van
slokdarmcarcinoom en de behandeling op dit moment alleen gericht is op
symptoombehandeling en palliatie is beter inzicht in de etiologie van deze
ziekte belangrijk. Het kan namelijk leiden tot nieuwe aanknopingspunten voor de
behandeling, diagnostiek en preventie van achalasie.
Verschillende studies suggereren dat patiënten met achalasie een bepaalde
genetische achtergrond hebben die een auto-immuunreactie triggert tegen de
neuronen in de myenterische plexus waardoor deze neuronen afsterven. Het is
zeer goed mogelijk dat de genetische achtergrond van patiënten met achalasie
hetzelfde patroon vertoont als bij andere zeldzame aandoeningen waarbij een
auto-immuunreactie een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van de ziekte,
zoals bijvoorbeeld bij systemische sclerodermie. Verder blijkt uit andere
studies dat er een verhoogd risico is op het ontwikkelen van achalasie bij
broers en zussen van patiënten met achalasie en dat bij bepaalde syndromen er
een verhoogd risico is om achalasie te krijgen. Deze bevindingen tonen ook aan
dat bepaalde genetische factoren mogelijk een belangrijke rol spelen in de
ontwikkeling van achalasie en daarom is het belangrijk om hier verder onderzoek
naar te doen. Met deze studie wordt er meer inzicht gegeven in de etiologie van
achalasie en de rol hierbij van genetische variaties/factoren.

Primair:
- Identificeren van causale genetische variaties en proteomen die betrokken
zijn bij achalasie en de relevantie hiervan te bestuderen.

Secundair:
- Het opbouwen van een grootschalige geharmoniseerde biobank voor achalasie
patiënten, gebaseerd op bestaande en nieuwe data van Europese en niet-Europese
centra.
- Het uitvoeren van een grootschalige genetica studie om de meest voorkomende
en zeldzame genetische variaties voor achalasie te identificeren.
- Het bestuderen van de klinische en functionele relevantie van
geïdentificeerde genetische variaties in achalasie met behulp van genomics en
proteomics studies.
- Integratie van genetica, genomics en proteomics in klinische fenotypes en
beloop van de ziekte.

Een prospectieve observationele multi-center studie

De proefpersonen ondergaan 1 keer een venapunctie waarbij 20 mL bloed wordt
afgenomen. Een venapunctie is een veilige handeling die vaak wordt uitgevoerd
in de kliniek en zelden leidt tot complicaties. Complicaties die zouden kunnen
optreden zijn een bloeding, hematoom, tromboflebitis en een infectie. De
venapunctie wordt uitgevoerd door een arts of onderzoeksverpleegkundige die
bekwaam zijn in het uitvoeren van een venapunctie waardoor complicaties tot een
minimum worden beperkt.

Proefpersonen die voor de behandeling van achalasie een chirurgische (Heller
myomtie) of een endoscopische (POEM) operatie ondergaan, worden om toestemming
gevraagd om tijdens de procedure 6 biopten te nemen van de spierlagen van de
slokdarm. De tijdsduur van de operatie wordt hierdoor niet verlengd en het
afnemen van biopten is een standaardprocedure die regelmatig wordt uitgevoerd
en zelden gepaard gaat met complicaties. De biopten worden afgenomen door een
ervaren chirurg of MDL-arts. Mogelijke complicaties die kunnen optreden zijn
een nabloeding op de plek waar het biopt is afgenomen. Een nabloeding wordt
bijna altijd direct tijdens de operatie behandeld en anders gebeurt dit
endoscopisch. Een andere complicatie die kan optreden is een perforatie van de
slokdarm. Een perforatie wordt altijd direct tijdens de operatie verholpen of
expectatief gelaten.

Verder wordt aan de proefpersonen gevraagd om vragenlijsten in te vullen
waardoor demografische en klinische data wordt verkregen van de proefpersonen.
Het invullen van de vragenlijsten brengt geen verder risico met zich mee.

Uit het bloed van de patiënten wordt er DNA en plasma geïsoleerd voor een
Genome Wide Association analysis (GWAS) en Next-Generation Sequencing van het
DNA en proteomics van het plasma. De weefselbiopten die zijn afgenomen worden
ook gebruikt voor proteomics. Bij de analyse van het DNA wordt het gehele
genoom blootgelegd en dus alle exonen van elk proefpersoon. Niet alle exonen
zullen worden bekeken omdat er wordt gekeken naar overeenkomsten in exonen,
genetische variaties die aanwezig zijn bij alle patiënten met achalasie.
Hierdoor is de kans op onverwachte bevindingen klein maar bestaat nog steeds.
Het kan zijn dat er variaties worden gevonden in genen die niet alleen
geassocieerd zijn met achalasie maar ook gepaard gaan met een verhoogd risico
op de ontwikkeling van andere aandoeningen. Proefpersonen worden geïnformeerd
over deze aandoeningen wanneer deze kunnen worden beïnvloed door medische
interventies of interventies in de leefstijl, wanneer dit niet het geval is dan
worden ze hier niet over geïnformeerd. Proefpersonen worden voorafgaand aan
deelname hierover geïnformeerd en moeten toestemming geven dat ze op de hoogte
worden gesteld van deze bevindingen wanneer dit consequenties heeft voor hun
gezondheid en zorg. Wanneer proefpersonen dus geen informatie willen over een
eventueel verhoogd risico op het ontwikkelen van een andere aandoening kunnen
ze niet deelname aan deze studie. Proefpersonen lopen dus het risico dat,
doordat het hele DNA wordt geanalyseerd, er medische informatie naar boven komt
die zij anders niet hadden geweten. Echter het risico hierop is erg klein.

De risico's van de extra handelingen en onderzoeken zijn voor de proefpersonen
minimaal. De uitkomsten van het onderzoek hebben geen invloed op de behandeling
of de prognose van de ziekte. Het onderzoek geeft inzicht in de etiologie van
achalasie wat kan leiden tot nieuwe inzichten voor de diagnostiek en
behandeling van deze ziekte waardoor patiënten in toekomst mogelijk beter
kunnen worden behandeld. Gezien de minimale risico's die het onderzoek met zich
meebrengt voor de proefpersonen en de waardevolle nieuwe inzichten die aan het
licht kunnen komen over achalasie, is het uitvoeren van deze studie te
rechtvaardigen.