Werkzaamheid en farmacokinetiek van rilpivirine bij patiënten die nevirapine met emtricitabine, tenofovir of lamivudine, tenofovir of lamivudine, zidovudine nemen, hiermee een onderdrukte HIV-1 load hebben en overschakelen naar rilpivirine, tenofovir, emtricitabine

Rilpivirine (RPV) is een nonnucleoside reverse transcriptase-remmer(NNRTI) met
in vitro activiteit tegen HIV-1. Een fase 2b, dose-finding studie bij
ARV-naïeve HIV-1-geïnfecteerde proefpersonen heeft een langdurige werkzaamheid
van RPV 25, 75 en 150 mg eenmaal daags aangetoond na 192 weken. Bovendien
hebben 2 grote fase 3 studies in ARV-naïeve HIV-1-geïnfecteerde patiënten (ECHO
en THRIVE) de non-inferioriteit aangetoond van RPV 25 mg eenmaal daags in
combinatie met emtricitabine (FTC) en tenofovir (TDF) in vergelijking met
efavirenz (EFV ) 600 mg eenmaal daags. Efavirenz is momenteel het meest
gebruikte antiretrovirale middel in rijke landen (1,2). Bovendien werd RPV 25
mg in deze studies geassocieerd met statistisch significant minder graad 2-4
bijwerkingen, AE die leidden tot staken van therapie, huiduitslag,
duizeligheid, en significant minder toename in cholesterol en triglyceriden in
vergelijking met EFV.

Het enige single tablet regime (STR) dat momenteel beschikbaar is voor de
behandeling van HIV is Atripla ® waarin EFV, FTC en TDF zijn gecombineerd in
een 1 pil die 1 keer per dag genomen moet worden. Nu de werkzaamheid en
verbeterde verdraagbaarheid van de RPV in vergelijking met de huidige standaard
van zorg werd gedocumenteerd, heeft Gilead Sciences RPV, FTC en TDF in een
nieuw STR gecombineerd (Eviplera®) welke EMA goedkeuring kreeg op 30 november
2011 voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een plasma
HIV-RNA-load <100.000 kopieën/ml. Vanwege de uitstekende verdraagbaarheid en
het gemak van toediening zal Eviplera de HIV behandeling in de toekomst voor
patiënten gemakkelijker maken. Voor meer informatie over RPV productkenmerken,
preklinische of klinische gegevens, verwijzen wij naar de laatste versie van de
FTC/RPV/TDF STR SPC.

Momenteel zijn er meer dan 10 antiretrovirale geneesmiddelen in Nederland die
vaak gebruikt worden voor de behandeling van HIV. Elk van deze geneesmiddelen
zijn geassocieerd met milde tot soms levensbedreigende bijwerkingen. Omdat het
slechts zelden mogelijk is om te voorspellen welke patiënt bijwerkingen zal
ondervinden dienen patiënten vaak te veranderen van HIV remmer. Een recent
onderzoek onder 25.499 hiv-patiënten uit 19 Europese en Noord-Amerikaanse
cohorten die HAART begonnen na het jaar 2002 toonde dat na 3 jaar follow-up 60%
een of meer antivirale middelen had vervangen door een ander. Meestal was dit
voor toxiciteit(3).

Als gevolg van de goed gedocumenteerde antivirale werking, de ruime
beschikbaarheid en de relatief lage kosten is nevirapine (NVP) de meest
gebruikte NNRTI voor de behandeling van HIV in arme landen. Ook in Nederland,
starten elk jaar om en bij de 300 patiënten NVP als onderdeel van hun HAART.
Echter, gedurende de eerste 6 weken van de NVP therapie dienen ongeveer 10% van
de patiënten te stoppen in verband met 2 bijwerkingen (ernstige rash en/of
hepatitis). Daarom kan verwacht worden, dat nu RPV geregistreerd werd in de EU,
regelmatig patiënten van NVP naar RPV zullen omschakelen in verband met
NVP-gerelateerde bijwerkingen. Omdat de NVP-gerelateerde bijwerkingen meestal
gedurende de eerste 6 weken na de start van de behandeling optreden, zal de
plasma HIV-RNA load meestal niet ondetecteerbaar te zijn wanneer NVP vervangen
wordt door bv. RPV. Daarom is het belangrijk om bij deze patiënten onmiddellijk
na start van RPV therapeutische spiegels van RPV te bereiken om ontwikkeling
van resistentie te voorkomen. Als gevolg van NVP gemedieerde inductie van CYP3A
kan verwacht worden dat de RPV metabolisatie gedurende de eerste dagen tot
weken na de switch van NVP naar RPV versneld zal zijn en dus de Cmin
concentraties lager.

Deze studie zal de werkzaamheid en veiligheid van RPV evalueren bij patiënten
die al meer dan 6 maanden een niet-detecteerbare HIV-plasma viral load hebben
tijdens een NVP bevattend HAART-regime wanneer deze patiënten de NVP vervangen
door RPV. In een subgroep van de patiënten zullen de gevolgen van de NVP CYP3A4
inductie op de RPV serumspiegels worden geëvalueerd. Bij patiënten op HAART met
een ondetecteerbare HIV RNA duurt het gemiddeld 4 tot 8 weken voor
HIV-replicatie weer kan worden gedocumenteerd in het plasma nadat alle
antivirale middelen worden gestaakt. Wanneer NVP bij deze patiënten vervangen
wordt door RPV worden de twee andere antiretrovirale geneesmiddelen die de
patiënt gebruikt (FTC, TDF) wel voortgezet of vervangen door de huidige
standaardtherapie. Een andere recente studie onderzocht eveneens de
farmacokinetische gevolgen voor RPV van CYP3A4 inductie door eerdere
blootstelling aan efavirenz (een andere NNRTI vaak gebruikt voor de behandeling
van HIV). Ondanks de veel lagere RPV spiegels gedurende de eerste weken na de
start van RPV bleven bij alle 49 patiënten in deze studie HIV-RNA niet
detecteerbaar 24 weken na de switch. Door al deze hierboven vermelde factoren
zijn we van mening dat de verwachte lagere RPV spiegels tijdens de eerste dagen
tot weken na de switch van NVP naar RPV niet nadelig zal zijn bij patiënten
met een niet-detecteerbare HIV-plasma viral load op moment van switch. Het
inzicht dat deze studie zal geven in de RPV metabolisme-inductie door
voorafgaande NVP gebruik zal echter erg waardevol zijn om toekomstig
farmacokinetische studies te bedenken en zo de juiste dosering van RPV voor
toekomstige patiënten die overschakelen van NVP aan RPV op een moment dat hun
plasma HIV-RNA load nog niet onmeetbaar is te bepalen.

Primaire doel:
De werkzaamheid van op RPV gebaseerde HAART evalueren bij patienten die van
overstappen van NVP met emtricitabine, tenofovir of lamivudine, tenofovir of
lamuvidine, zidovudine naar RPV, FTC, TDF.

Secundaire doel:
Meten van de impacte (sterkte en duur) van de NVP CYP3A4 inductie op de RPV
serum waarden bij patienten die overstappen van NVP naar RPV

De werkzaamheid en veiligheid evalueren van RPV 24 en 48 weken na een overstap
van NVP naar RPV

Open eenarmige interventie studie waarin 50 patienten hun NVP zullen stoppen op
dag 1 van de studie en starten met RPV in combinatie met emtricitabine en
tenofovir (gegeven als een combinatietablet die 1 keer per dag ingenomen wordt,
Eviplera®)

PK analyse bij 20 patienten waarbij Cmin 1, 2, 3, 4 en 8 weken na start van RPV
zal worden vergeleken met Cmin die tijdens de fase III studies gemeten werd.

Stoppen van NVP (Viramune) met FTC, TDF (Truvada) of 3TC, TDF of 3TC, ZDV en starten met RPV, FTC, TDF (=Eviplera)

Belasting: Voor 30 van de 50 patienten zijn er 3 extra poliklinische controles
waarbij 30ml bloed wordt afgenomen. Voor de overige 20 zijn er 7 extra
controles waarbij eveneens bloed wordt afgenomen (5 keer 30ml en 2 keer 10ml).

Risico: Bijwerkingen door inname van RPV zoals in de de fase III studies
vastgesteld behoren tot de risico*s. In deze studies werd RPV goed verdragen en
slechts 4% stopte met RPV in verband met bijwerkingen binnen de 96 weken na
start van de behandeling (dit was 9% in de controlearm). Er werden geen
levensbedreigende RPV-gerelateerde bijwerkingen vastgesteld. We verwachten geen
klinische relevante gevolgen van de lagere RPV spiegels tijdens de eerste dagen
tot weken na het overschakelen van NVP naar RPV. Dit omdat HIV-RNA in het
plasma op dat moment onmeetbaar is en het zelfs na stoppen van alle HIV-remmers
gemiddeld 4-8 weken duurt vooralleer HIV-RNA in het plasma weer meetbaar wordt.
Bovendien wordt bij de patiënten in dit onderzoek de andere 2 HIV remmers wel
verdergezet.

Voordelen: Afname van het aantal in te nemen pillen van 2 of 3 naar 1 per dag
omdat RPV als een combinatietablet wordt gegeven waarin RPV, FTC en TDF in 1
pil zitten.