De preventie van septische complicaties na een lage anterieure resectie voor een rectumcarcinoom: de rol van *Autologous Platelet Derived Growth Factors*. Een pilot studie

Per jaar wordt het colorectaal carcinoom bij circa 10.000 nieuwe patiënten
vastgesteld. In Nederland staat het colorectaal carcinoom bij mannen met 14%
van het totale aantal tumoren op de derde plaats qua incidentie, na prostaat-
(21%) en longkanker (16%), en bij vrouwen met 13% op de tweede plaats, na
borstkanker (33%). Verwacht wordt dat het aantal patiënten bij wie de diagnose
colorectaal carcinoom gesteld wordt in 2015 zal zijn gestegen tot ongeveer
14.000 als gevolg van een licht stijgende incidentie (met name bij mannen), de
bevolkingsgroei en de vergrijzing.

Therapie van het rectumcarcinoom bestaat uit een resectie, in de meeste
gevallen vooraf gegaan aan radiotherapie of chemo-radiatie. De neoadjuvante
therapie is afhankelijk van de TNM classificatie van de tumor. Wanneer er
pre-operatief sprake is van een T1 tumor is er geen radiotherapie geïndiceerd
en kan met volstaan met een lokale excisie, de voorkeur gaat dan uit naar
transanale endoscopische microchirurgie.
In alle andere gevallen is de behandeling een totale mesorectale excisie. TME
is een chirurgisch concept, waarbij een radicale rectumresectie wordt verricht
door het volgen van anatomische vlakken langs de bekkenwand en langs de organen
in het bekken. Door deze anatomische vlakken nauwgezet, door middel van scherpe
dissectietechnieken en onder direct zicht te volgen kan een resectie-preparaat
verkregen worden met een glad oppervlak, zonder letsels tot de darmwand of tot
in de tumor. Het oppervlak van dit resectie-preparaat bestaat uit een intacte
mesorectale vetlaag. Een radicale operatie kan worden uitgevoerd, omdat in het
merendeel van de gevallen de rectumtumor met zijn eventuele lymfklier
metastasen beperkt is tot dit mesorectum. Binnen de TME kan gekozen worden voor
een abdominoperineale resectie (APR) of een laag anterieure resectie (LAR). Als
het technisch mogelijk is een lage anastomose te maken zal dat vaak de voorkeur
verdienen om zo een permanent colostoma te vermijden. Echter, indien de tumor
tot vlak bij of in de anale sfincter groeit zal het niet mogelijk zijn om een
radicale resectie te verrichten met behoud van de anus. In zo'n geval is het
onmogelijk een LAR uit te voeren. Na het verrichten van een LAR ontstaan er
regelmatig complicaties. Deze complicaties zijn te verdelen in septische en
functionele complicaties. Septische complicaties zijn naadlekkage,
abdominale/bekken abcessen, wondinfecties en een persisterende presacrale sinus.
De incidentie van septische complicaties varieert sterk tussen de 10% en 20%.
De belangrijkste septische complicatie betreft een naadlekkage hiervan ligt de
incidentie rond de 10 procent. Septische complicaties gaan gepaard met een
aanzienlijke morbiditeit en zelfs mortaliteit. De mortaliteit van naadlekkage
ligt rond de 30%. De kans op naadlekkage wordt groter, indien de patiënt ouder
is of ernstige comorbiditeit heeft. Volgens Enker et.al. wordt de kans op
naadlekkage en andere septische complicaties vergroot door de neoadjuvante
therapie. Een naadlekkage leidt over het algemeen tot een langdurig
herstelproces met meerdere operatieve ingrepen. We verwachten dat er een
onderrapportage is van het aantal septische complicaties en ook van het aantal
naadlekkages. Een presacraal abces kan het gevolg zijn van een minimale
naadlekkage. Door een kleine naadlekkage komt er fecale verontreiniging in de
presacrale holte waardoor deze abcessen zich ontwikkelen. Bovendien is er maar
een studie die de incidentie beschrijft van een chronische presacrale holte,
welke vaak het gevolg is van presacrale abcessen of wel een naadlekkage. Op
langere termijn kunnen functionele problemen een rol spelen, als gevolg van een
verminderde functie van het neorectum. Het betreft vooral de fecale
evacuatiestoornissen en/of incontinentie.
Tot op heden is er nog geen goede oplossing voor de preventie van de septische
complicaties na LAR voor rectumcarcinomen. Dit terwijl de impact van deze
complicaties, zoals hierboven beschreven, erg groot is. Vaak zijn meerdere
re-operaties of interventies genoodzaakt, hetgeen kan leiden tot een langere
opnameduur, op termijn slechtere functionele resultaten, definitief stoma en
verminderde kwaliteit van leven. Bovendien is adjuvante therapie soms niet meer
mogelijk, hetgeen een negatief effect zou kunnen hebben op het recidief
percentage en dus gevolgen kan hebben voor de overleving.
Naadlekkage is een van de belangrijkste risico*s op het ontstaan van septische
complicaties. Het risico op een naadlekkage wordt vergroot door onvoldoende
bloedvoorziening, intra-operatief bloedverlies, preoperatieve chemotherapie,
spanning op de naad en een moeizame anastomose. In deze studie willen we het
effect van autologe groeifactoren in de vorm van L-PRP (Biomet Biologics, LLC),
al of niet gecombineerd met omentumplastiek als bovenstaand beschreven onder
*intervention*, op postoperatieve septische complicaties onderzoeken. L-PRP
werkt via de degranulatie van alfa granules in trombocyten, die groeifactoren
bevatten. De actieve secretie van deze groeifactoren wordt geïnitieerd door de
stolling. Ten gevolge van de stolling worden de groeifactoren vrijgegeven uit
de cel via het celmembraan. De gesecreteerde groeifactoren binden direct aan
het externe oppervlak van de wond via transmembraneuze receptoren. Deze
receptoren induceren vervolgens de activatie van een intern signaal eiwit die
expressie van een normale gen sequentie van de cel veroorzaakt en deze zorgt
voor onder andere cel proliferatie, angiogenese, epithelialisatie, matrix
vorming en collageenvorming. Belangrijk om te weten is dat L-PRP groeifactoren
nooit de cel in gaan, ze zijn daarom ook niet muterend voor de cel, ze
stimuleren normale genezing, alleen dan veel sneller. Er is een stijgende
bewijslast dat L-PRP de wondgenezing bevordert. Dit bewijs heeft tot nu toe met
name betrekking op wonden aan de onderste extremiteiten en huidtransplantaten
maar volgens onze hypothese zou het ook effectief moeten zijn bij de genezing
van darmanastomosen.
Met betrekking tot onze studie worden twee werkingsmechanismen
gehypothetiseerd:
1. L-PRP stimuleert de angiogenese en microcirculatie en daarmee de genezing
van de anastomose, en
2. L-PRP stimuleert de groei van pluri-potente stamcellen (in het omentum) en
daarmee de genezing van de anastomose. Dit zou bovendien ook van invloed kunnen
zijn op de vorming van het granulatieweefsel, dat een beschermend effect kan
hebben voor de naad en bovendien holtevorming vermindert.
Peroperatief zullen de groeifactoren uit het plasma van de patiënt gefilterd
worden, waarna deze in de vorm van een gel op de darmnaad worden aangebracht.
L-PRP zal worden geprepareerd met behulp van Plasmax system (Biomet Biologics,
LLC.). Platelet Rich Plasma (PRP) is een autologe concentratie van humane
bloedplaatjes in een klein bloedvolume. Vanwege deze concentratie van plaatjes
bevat het ook 7 fundamentele groeifactoren die actief worden gesecreteerd door
de bloedplaatjes om de wondgenezing te initiëren16. Hiertoe behoren drie vormen
van platelet-derived growth factor (PDGFαα, PDGFββ, PDGFαβ), twee transforming
growth factors-β (TGFβ1, TGFβ2), vascular endothelial growth factor (VEGF) en
epithelial growth factor (EGF). De groeifactoren uit PRP komen niet de cel in
en stimuleren enkel het normale helingsproces16.
De rol van BIOMET bij deze studie is zeer beperkt. Zij zullen het Plasmax
system leveren en de onderzoekers instrueren hoe dit te gebruiken. Dr. Van
Gemert heeft reeds ervaring met dit systeem bij eerdere onderzoeken. BIOMET zal
op geen enkele manier invloed hebben op de inhoud van de studie of het
protocol.

Onderzoeken of toediening van PRP op de anastomose septische complicaties kan
voorkomen bij patiënten met een LAR voor rectumcarcinoom.

Een single center pilot studie onder 25 patiënten die in aanmerking komen voor
een lage anterieure resectie vanwege een rectumcarcinoom.

De LAR wordt gestandaardiseerd uitgevoerd: omentumplastiek, protectief stoma, darmvoorbereiding, Douglasdrain 2 uur dicht laten en daarna open en na 24 uur verwijderen. Per-operatief zal 60 mL bloed worden afgenomen via de reeds ingebrachte infuusnaald, waarna het Platelet Rich Plasma uit het bloed kan worden geïsoleerd en worden aangebracht op de anastomose.

Er zijn geen risico*s verbonden aan dit onderzoek.