Hersennetwerken betrokken bij essentiële tremor: de pathofysiologie van tremor ontrafeld met EMG/fMRI

De meest voorkomende bewegingsstoornis is pathologische tremor. Uit onderzoek
is gebleken dat zogenaamde centrale oscillatoren de verschillende vormen van
pathologische tremor veroorzaken. Echter, welke structuren en netwerken in het
brein ten grondslag liggen aan deze oscillatoren is nog steeds onderwerp van
debat. Essentiële tremor (ET) is de meest voorkomende vorm van tremor en wordt
gekarakteriseerd door een posturale tremor van de bovenste extremiteiten die
gemakkelijk kan worden opgewekt. Hoewel ET meestal als een enkel syndroom wordt
gezien zijn er aanwijzingen dat het eigenlijk een spectrum aan
bewegingsstoornissen betreft.

Het primaire doel van dit onderzoek is het identificeren van de hersennetwerken
die betrokken zijn bij het genereren van tremor in homogene subgroepen van ET
patiënten. Secundair zullen verschillen op gedragsniveau in de uitvoer van
doelgerichte bewegingen onderzocht worden tussen de verschillende subgroepen
van ET patiënten en gezonde proefpersonen. Daarnaast zal worden gekeken naar
het effect van medicatie op tremor en andere kinematische parameters door
middel van spierrekkingsreflex metingen (alleen in AMC). Onze hypothese is dat
in de verschillende ET subgroepen specifieke hersennetwerken betrokken zijn bij
het ontstaan van tremor.

Observationeel. Patiënten met de heriditaire vorm van ET worden geselecteerd en
onderscheiden in groepen op basis van een positieve respons op propranolol
danwel op primidon en een al dan niet aanwezige intentiecomponent in de tremor.
Daarnaast wordt een gezonde leeftijds-gematchte controlegroep onderzocht. De
hersenactiviteit, spieractiviteit en bewegingen zelf zullen tijdens de uitvoer
van bewegingstaken die de tremor opwekken met elkaar vergeleken worden. De hele
studie zal in een multi-center setting worden uitgevoerd(UMCG en AMC).

Het onderzoek bestaat voor patiënten uit de volgende onderdelen:
1) uitgangs tremor registratie + klinisch onderzoek + spierrekkingsreflex
meting (alleen AMC)
2) tremor registratie na medicatie afbouw of na medicatie opbouw (de novo
patiënten) + spierrekkingsreflex meting (alleen AMC)
3) EMG-fMRI registratie (wanneer tremor respons op medicatie is vast gesteld
(zie protocol) of voorafgaand aan medicatie opbouw (de novo patiënten))
Gezonden nemen alleen deel aan onderdeel 3 en ondergaan daarnaast (alleen AMC)
een spierrekkingsreflex meting. De spierrekkingsreflexmeting duurt ongeveer een
half uur en heeft geen risico's.

Bij patiënten die al medicatie gebruiken wordt voorafgaand aan het EMG-fMRI
onderzoek de medicatie responsiviteit vastgesteld door middel van twee
tremorregistraties en klinisch onderzoek op de afdeling Klinische
Neurofysiologie van het UMCG/AMC. Voorafgaand aan de tweede tremorregistratie
worden patiënten die al medicatie gebruiken gevraagd om hun medicatie af te
bouwen zodat ten eerste objectief geverifieerd kan worden of de patiënten
positief reageren op hun medicatie. Dit is essentieel voor onze studie omdat de
patiëntengroepen onderscheiden worden op basis van hun medicatierespons. Ten
tweede kunnen hersennetwerken die betrokken zijn bij het genereren van tremor
alleen bestudeerd worden bij een aanwezige tremor en kan daarom ten tijde van
het EMG-fMRI onderzoek geen medicatie worden gebruikt. De periode waarover de
medicatie wordt afgebouwd (en later weer opgebouwd) is afhankelijk van de
dosering die de patiënt gebruikt en zal individueel worden afgestemd in overleg
met de behandelaar (neuroloog of huisarts). Tijdens de afbouw- (en
opbouw-)periode zal regelmatig telefonisch worden overlegd om eventuele
onttrekkingsverschijnselen (en bijverschijnselen) en het effect op de tremor te
inventariseren en waar nodig het afbouw- (of opbouw-)schema aan te passen.
Wanneer een positieve respons op medicatie is vast gesteld (klinisch en mbv
tremorregistratie) komen de ET deelnemers naar het Neuroimaging Center om daar
hetzelfde onderzoek te ondergaan als de gezonde deelnemers (zie onder). De
tweede tremorregistratie en het EMG-fMRI onderzoek zullen bij voorkeur op
dezelfde dag plaatsvinden om het ongemak voor de patiënt zoveel mogelijk te
beperken. Door het afbouwen van de medicatie kan de tremor toenemen, wat voor
de patiënt vervelend zal zijn. Dit effect is echter omkeerbaar wanneer de
medicatie weer wordt ingenomen. Het afbouwen van medicatie is gerechtvaardigd
omdat 1) het voor een studie als deze - waarin hersennetwerken die tremor
genereren onderzocht worden - essentieel is dat patiënten niet onder invloed
van medicatie zijn, 2) de medicatie respons zo objectief vast gesteld kan
worden en 3) dit risicoloos kan.

De novo ET patiënten die medicatie willen gaan gebruiken zullen gevraagd worden
voor een uitgangs tremor registratie en klinisch onderzoek. Wanneer ET wordt
bevestigd zullen zij het EMG-fMRI onderzoek ondergaan, waarna medicatie wordt
opgebouwd. Wanneer subjectief een positieve respons op medicatie wordt vast
gesteld volgt nogmaals een tremor registratie om de respons op medicatie
objectief vast te stellen. Deze patiënten hoeven dus geen medicatie af te
bouwen.

Gezonde deelnemers en patiënten komen voor onderdeel 3 van de studie 1 dag naar
het Neuroimaging Center UMCG/ AMC. Voor gezonden is dit het enige onderdeel van
de studie. Hier vindt gecombineerd EMG-fMRI onderzoek plaats, waarbij zij een
aantal bewegingstaken uitvoeren o.a. met behulp van een bewegingspookje. Het
bezoek aan het Neuroimaging Center zal in totaal maximaal 2 uur duren, waarvan
ongeveer 1 uur in de scanner wordt door gebracht. Deelnemers zullen gescand
worden in een 3 Tesla MRI scanner met snel wisselende magneet velden terwijl
ook EMG wordt gemeten. Deze procedures worden vaak gebruikt in onderzoek en tot
op heden zijn er geen negatieve neven effecten bekend, mits de standaard
voorzorgen voor MRI onderzoek worden genomen (m.n. betreffende de exclusie van
proefpersonen met metalen implantaten en (mogelijk) zwangeren).