De invloed van T cellen op de levensduur van productief geïnfecteerde cellen in HIV-infectie

Algemeen wordt aangenomen dat T-cel immuniteit vereist is om HIV-infectie te
controleren, en de huidige vaccins worden ontwikkeld gebaseerd op dat idee. Dit
wordt gesteund door het feit dat sommige HLA -moleculen duidelijk geassocieerd
zijn met een relatief langzaam verloop van HIV- ziekteprogressie, Dit
suggereert dat de CTL (cytotoxische (CD8+) T lymfocyt) responsen die door deze
HLA-moleculen worden gerestricteerd met succes het virus controleren.
Niettemin, hebben de recente studies in resus makaken aangetoond dat de
levensduur van productief geinfecteerde cellen onafhankelijk is van de aan- of
afwezigheid van CD8+ T cellen. Deze bevindingen plaatsen grote vraagtekens bij
de rol van CTL in het verkorten van de levensduur van HIV-besmette cellen in
mensen. In deze studie pogen wij de tegenstrijdige bevindingen over de rol van
CTL in HIV- infectie met elkaar te rijmen.
Onze hypothese is dat CTL vereist zijn voor het controleren van HIV-infectie,
echter dat dit slechts gebeurt in een zeer kleine groep individuen die een
`beschermende CTL respons' produceren. Waarschijnlijk is zo'n beschermende
CTL-respons gerestricteerd door HLA-allelen die geassocieerd zijn met een
langzame progressie tot AIDS
Er is steeds meer bewijs dat responsen van CTL die gericht zijn op het HIV-gag
eiwit een belangrijke rol spelen in het vertragen van de ziekteprogressie.
Wij bestuderen of dat in patiënten met dergelijke beschermende CTL responsen de
levensduur van productief geinfecteerde cellen wordt verkort.

De primaire doelstelling van deze studie is te onderzoeken of (en welke)
HIV-specifieke CTL responsen de levensduur van productief geïnfecteerde T
cellen in HIV-geïnfecteerde individuen verkort en dit zal worden bereikt door
de geschatte levensduur van productief besmette cellen in verschillende
individuen te correleren met i) de kenmerken van de specifieke CTL respons
tegen het gag eiwit van HIV, en ii) de aan- of afwezigheid van minstens één
HLA-allel geassocieerd met relatief trage HIV-ziekteprogressie (HLA-A31, B27 of
B57).

Men heeft eerder al aangetoond dat de levensduur van productief geïnfecteerde
cellen in HIV-geinfecteerde individuen kan worden bepaald aan de hand van de
afname van de hoeveelheid virus in het bloed (virale load) na succesvolle
antiretrovirale behandeling. De achterliggende gedachte is dat tijdens
succesvolle behandeling de besmetting van nieuwe cellen wordt verhinderd, zo
dat de snelheid waarmee de virale load na begin van antiretrovirale behandeling
daalt de levensduur van productief besmette cellen vóór behandeling
vertegenwoordigt. Wij zullen de daling van de virale load in patiënten direct
na het begin van hun eerste regime highly active antiretroviral treatment
(HAART) nauwgezet volgen. In parallel zullen wij de levensduur van de
productief geinfecteerde cellen bestuderen door het aantal HIV-geinfecteerde
cellen in de verschillende CD4+ subsets te kwantificeren over de tijd. De
gemeten levensduur van productief geïnfecteerde cellen zal worden gecorreleerd
met verschillende kenmerken van de CTL respons in deze individuen vóór begin
van HAART, en met hun HLA-achtergrond. Omdat immuunactivatie een prominente rol
in HIV ziekteprogressie speelt, zullen wij ook verschillende markers voor T-cel
proliferatie en activatie meten.

In totaal zal 350 ml bloed afgenomen worden van elk proefpersoon -verspreid
over 15 bezoeken- (12 maanden). Zes van deze bezoeken vallen samen met
routinebezoeken aan de polikliniek waar routinematig 20 ml bloed zal worden
afgenomen. 9 bezoeken binnen de eerste 4 maanden zijn specifiek nodig voor deze
studie. Tijdens deze bezoeken zal een totaal van 230 ml bloed voor deze studie
worden afgenomen. Om de patiënten minder te belasten kunnen deze bezoeken
plaatsvinden bij de patiënten thuis, mochten zij dit wensen. Omdat bekend is
dat de virale load snel afneemt na start van HAART, is frequente bloedafname
na start van HAART noodzakelijk om een betrouwbare schatting van de levensduur
van productief geïnfecteerde cellen te maken. Wij willen benadrukken dat wij
hebben geprobeerd om de extra bezoeken tot een absoluut minimum te beperken.

Het groepsgerelateerde voordeel van deze studie is dat de resultaten ons
belangrijke inzichten in de rol voor HIV-specifieke CTL in de controle van HIV
zullen verschaffen. Deze inzichten zijn een eerste vereiste voor de succesvolle
ontwikkeling van HIV vaccins die gericht zijn op het stimuleren van
CTL-responsen. De inzichten verkregen van dit project zullen ons specifiek
helpen te begrijpen
i) wat verwacht kan worden van op CTL-gebaseerde HIV vaccins (zullen zij
slechts individuen met beschermende HLA-allelen helpen of heeft de gehele
populatie daar voordeel van?),
ii) wat de parameters van een beschermende CTL-respons zijn, en
iii) wat een vaccin zou moeten bevatten om zulke reacties op te wekken.
Participatie in deze studie heeft geen directe voordelen voor de individuele
patiënt. De mogelijkheid om de daling van de HIV load te zien, wegens de
frequente monitoring, zou de proefpersonen echter extra kunnen motiveren om
zich aan het *behandelingsregime* te houden, aangezien het direct het effect
van de antiretrovirale middelen illustreert.