Gerandomiseerde multicenter fase-II studie naar de verdraagbaarheid en werkzaamheid van het toevoegen van lenalidomide aan standaard inductie chemotherapie bij patiënten, >= 66 jaar, met onbehandelde acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplasie type Refractaire anemie met toename blasten (RAEB) en sterk verhoogd risico AML >= 18 jaar

De HOVON/SAKK werkgroepen richten zich in de ontwikkeling van therapeutische
mogelijkheden voor de AML patienten van 65+ jaar en de patienten met een sterk
verhoogd risico AML van alle leeftijden, op de ontwikkeling van effectieve
behandelingen voor deze patienten, voor wie de huidige behandeling, ondanks
actieve clinische research nog steeds onbevredigend is. Daarom worden nieuwe
behandelmogelijkheden geintroduceerd en onderzocht in combinatie met standaard
chemotherapie. Hierbij is gekozen voor een benadering met meerdere paralelle
gerandomiseerde fase II studies die worden uitgevoerd in het kader van een
masterprotocol.
In deze gerandomiseerde fase II studie wordt lenalidomide toegevoegd aan
standaard chemotherapie voor de remissie inductietherapie van patienten van 66
jaar en ouder met acute myeloide leukemie (AML), refractaire anemie met een
exces aan blasten (RAEB) met een 'International Prognostic Score System
(IPSS)'>= 1.5 of patienten van 18 jaar en ouder met sterk verhoogd risico AML.
Het doel van deze studie is te onderzoeken of het toevoegen van lenalidomide
aan standaard cheotherapie haalbaar is en of het percentage patienten dat een
complete remissie bereikt in de vergelijking met de controle arm veelbelovend
genoeg is om een fase III studie te beginnen.
Lenalidomide wordt oraal gegeven als toevoeging aan daunorubicine and
cytosin-arabinoside in kuur I en toegevoegd aan cytosin-arabinoside in kuur II
op dag 1-21. In het eerste deel A van de studie wordt de haalbaarheid van drie
dosis niveaus (10,15,20mg) vergeleken met de behandeling zonder lenalidomide in
een gerandomiseerde opzet. In het tweede deel van de studie wordt de toegewezen
dosis onderzocht in de vergelijking met de controle arme met CR als primaire
eindpunt.

Primaire doelen:

Deel A van de studie:
1. Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van lenalidomide toegevoegd
aan de standaard AML
inductie chemotherapie en selecteren van het haalbare dosis niveau voor deel B
van de studie
2. Bepalen van het effect van de lenalidomide op de complete response aantallen
in een gerandomiseerde vergelijking


Deel B van de studie:
1. Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van lenalidomide toegevoegd
aan de standaard AML
inductie chemotherapie voor het geselecteerde dosis niveau
2.Bepalen van het effect van de in deel A geselecteerde dosis lenalidomide op
de complete response aantallen in een gerandomiseerde vergelijking


Secundaire doelen:
Deel B van de studie:
1. Bepalen van de effectiviteit ('event free survival', 'disease free survival'
en 'overall survival') van de twee therapieen.
2. Meten van MRD door immunophenotypering in relatie tot de klinische respons
parameters.
3. Identificeren van potentiele biomarkers voorspellend voor respons, 'event
free survival' en 'disease free survival' door middel van exploratieve 'genomic
analysis' (microarray, gene mutations)

Prospectieve, multicenter, open-label, gerandomiseerde studie die wordt
uitgevoerd in het kader van een masterprotocol met meerdere parallel
gerandomiseerde phase II studies. Het studieschema bestaat uit een arm met de
standaard behandeling voor AML die wordt vergeleken met verschillende armen met
experimentele behandelingen. Patienten in deze studie worden behandeld met
standaard inductie chemotherapie met of zonder lenalidomide. In het eerste
deel van de studie wordt de haalbaarheid onderzocht van de combinatie
lenalidomide met DNR/Ara-C en wordt de lenalidomide dosis uitgekozen voor de
verdere studie. Beslissingen met betrekking tot dosis verhoging, doorgaan met
de initiele dosering of stoppen, worden gebaseerd op het voorkomen van DLT's
(dose limiting toxicity: overlijden binnen 31 dagen vanaf start cycle I en voor
start cycle II .) In deel B van de studie die wordt uitgevoerd met de
geselecteerde dosis, worden de behaalde CR (primaire onderzoeksvariable) en
secondary onderzoeksvariabelen (EFS, DFS, OS, evenals MRD en genomic profiling)
bepaald.

In de experimentele arm wordt lenalidomide toegevoegd aan de standaard daunorubicine -cytarabin-arabinoside in kuur I en aan cytarabine-arabinoside in kuur II De study start op een dosisniveau van 10mg oraal op dag 1-21 in beide kuren en indien mogelijk wordt dit verhoogd tot 20mg. Op ieder dosisniveau wordt de beslissing om te stoppen of verhogen genomen op basis van de incidentie van DLT gedefinieerd as overlijden binnen 31 dage vanaf start kuur I en voor start kuur II.

Door toevoeging van lenalidomide kan de kans op bijwerkingen groter zijn.
Lenalidomide is eerder
gegeven als monotherapie en ook in de combinatie met chemotherapie, maar niet
met deze specifieke antileukemische standaard chemotherapie behandeling.
Onverwachte bijwerkingen zijn dan ook mogelijk. Lenalidomide wordt in verband
gebracht met myelosuppressei en andere bijwerkingen zal misselijkheid, braken,
diarree, thrombose en infecties.
Tijdens de gebruikelijke beenmergpuncties wordt
een beperkte hoeveelheid extra beenmerg opgezogen via dezelfde naald. Dit is
ongeveer 30 ml aan het begin en 10 ml bij de gebruikelijke vervolgpuncties .
Deze afname vindt alleen plaats na toestemming van patiënt