Effecten van schildklierhormoon behandeling op mitochondriele functie, ectopische vetstapeling, insuline gevoeligheid en bruin vetweefsel bij type 2 diabetes.

De schildklierhormonen, thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3), zijn bekend
voor hun positieve effecten op gewichtsverlies, welke voordelig zouden kunnen
zijn voor de behandeling van obesitas en type 2 diabetes. Het
schildklierhormoon verhoogd het energieverbruik, wat resulteert in een
verhoogde warmte productie, waarbij het bruine vetweefsel een belangrijke rol
speelt. Men denkt dan ook dat thyroid hormonen het energie verbruik verhogen
door een proces van mitochondriele ontkoppeling; hierbij ontstaat een
inefficiente verbranding waardoor er meer substraat nodig is voor een gelijke
energie productie. Een onderzoek toonde reeds aan dat het T3 hormoon de flux
door de TCa cyclus (aanvoer cyclus voor de verbranding) met 70% verhoogde en de
effectieve energie productie gelijk bleef in gezonde jonge mannen. Deze
disproportionele verschillen tussen de verhoogde TCA-cyclus en de
energie-productie (ATP-synthese) wekt de suggestie van mitochondriele
ontkoppeling. Hoewel het onbekend is wat voor een effect ontkoppeling heeft op
de vet-oxidatie, is het wel bekend dat dit positieve effecten heeft op de
insuline gevoeligheid. Tevens is het bekend dat een verhoogde vetstapeling in
de spieren en lever gepaard gaat met het ontwikkelen van insuline resistentie.
Tevens zijn er aanwijzingen dat mitochondriele dysfunctie een rol zou kunnen
spelen in de link tussen vetstapeling en insuline resistentie. Daarom willen
wij, mensen met type 2 diabetes of obesitas en hyopthyreoidie, behandelen met
het thyroid hormoon, om te onderzoeken wat het effect op de mitochondriele
functie en vetstapeling is en hoe dit samenhangt met het ontstaan van insuline
resistentie.

Het doel van deze studie is om te evalueren of thyroid hormoon suppletie in
type 2 diabeten die lijden aan hypothyriodie, leidt tot een verbeterde
mitochondriele functie in de skeletspier, verlaagde ectopische vetstapeling in
spier en lever, het bruin vetweefsel doet toenemen en de insuline gevoeligheid
verbeterd.
Tevens word een groep hypothyreote patienten (niet-diabeten) geincludeerd voor
evaluatie van het effect van schildklierhormoon op bruin vet activiteit.

Prospectieve interventie studie in hypothyroidie (en type 2 diabetes), die
hormoonsuppletie therapie ondergaan.

Proefpersonen met hypothyreoïdie en met/zonder type 2 diabes zullen gedurende 3 maanden suppletie krijgen met het thyroid hormoon (Euthyrox®, Merck, Germany). Patienten worden metabool gekarakteriseerd voor en na hormoon therapie. een dosis van 25 μg per dag Euthyrox® zal de eerste week voorgeschreven worden, waarna op geleide van TSH, T4 en T3 deze dosis elke week met 25 μg per dag verhoogd zal worden.

Belasting van de proefpersoon met diabetes en risico's van het onderzoek:

De proefpersoon zal zich 5 maal moeten melden op de Universiteit. De eerste dag
komt hij voor een screening, waarbij een Dexa-scan. fietstest, ECG en een
medische vragenlijst ingevuld zullen worden. Dit duurt naar verwachting samen
2 1/2 uur. Daarna komen de proefpersonen terug voor de basale metingen voor de
interventie, waarbij op de ochtend van dag 1 een PET-CT gemaakt zal worden voor
de beoordeling van het bruine vet en vervolgens een MRI-scan voor de
beoordeling van de in vivo mitochondriele functie gedaan zal worden. Dit duurt
ongeveer van 9-14uur. Proefpersonen dienen nuchter te zijn en krijgen
vervolgens een standaard maaltijd mee naar huis. De volgende ochtend volgen 2
scans van een uur en wordt het biopt afgenomen wordt (dut zal tussen 7 en 9 uur
zijn). Daarna zal de clamp plaatsvinden die ongeveer een dag duurt (van
9-17uur). Deze onderzoeken worden na de interventie van 3 maanden nogmaals
herhaald.

Risico's van het onderzoek:
- De maximale inspanningstest, kan risico*s opleveren voor sommige mensen,
bijvoorbeeld voor mensen met nog niet bekende hart/vaatziekten (om dit uit te
sluiten wordt er alvorens een ECG gemaakt).
- Daarnaast kan tijdens bloedafnames en/of het plaatsen van infusen een blauwe
plek ontstaan. Tevens is er een kans op bloedarmoede door het veelvuldig
afnemen van bloed. Dit zal echter continu in de gaten worden gehouden.
- Het afnemen van het spierbiopt en vetbiopt kan soms wat pijnlijk zijn en na
afloop aanleiding geven tot een plaatselijke blauwe plek. e. De incision is
ongeveer 0.5cm lang en de diepte van het biopt is minimaal (viscera van de
vastus lateralisspier voor het spierbiopt en het vetbiopt beperkt zich to de
subcutane vetmassa). Het biopt wordt genomen door een getrainde arts.
- MRS (de MRI scan) is een moderne en veilige onderzoekstechniek: er zijn geen
schadelijke effecten bekend. het enige nadeel is dat een scan vrij lang duurt,
de proefpersoon dient 1,5-2,5 uur stil te liggen.
- De Hyperinsulinemic-euglycemic clamp is een procedure die routinematig wordt
uitgevoerd in ons lab, zonder complicaties. Zelden vertonen proefpersonen
symptomen van hypoglycemie (zelfs hierbij blijven de bloedwaarden boven 4
mmol). Na een clamp wordt altijd een maaltijd aangeboden om de bloedwaarden
weer op peil te krijgen. Een week voor de clamp, dienen proefpersonen zich van
hun suiker-medicatie te onttrekken, dit kan leiden tot stijging van de suikers
in het bloed. Daarom includeren we enkel type 2 diabeten op SU-derivaat of
metformine therapie met een HbA1c<8%, Bij een nuchter glucose > 13 mmol/L wordt
de proefpersoon geexcludeerd en wordt er contactopgenomen met de behandelend
arts.
De TF Gemini PET-CT scanner is uitgerust met vliegtuig-electronica die toestaat
lage hoeveelheden radio-activiteit te meten (2 mCi). De totale dosis straling
van de lage dosis CT en de geinjecteerde tracer is 2.8 mSv en wordt
geclassificeerd als laag risico (47), vergelijkbaar met 2 x de jaarlijkse
kosmische dosis.
- Er bestaat een kans dat toevalsbevindingen gedaan worden. Proefpersonen
worden geïnformeerd worden over zo*n bevinding. Tevens zullen wij de
proefpersoon mogelijk adviseren contact met een arts op te nemen.

Risico's van de behandeling:
IIn deze studie worden geen experimentele producten gebruikt. Euthyrox® is een
geregistreerd middel en op voorschrift van een arts verkrijgbaar. Te hoge
dosering van Euthyrox® behandeling kan lijden tot: tachycardie, arrhythmia,
angina pectoris, hoofdpijn en spierkramp, hoewel, gedurende de studie deze
effecten routine matig gecontroleerd zullen worden (wekelijks) door een arts.
Daarnaast zullen de proefpersonen zich van hun suiker-medicatie te onttrekken
(een week voor de clamp), dit kan leiden tot stijging van de suikers in het
bloed. Daarom includeren we enkel type 2 diabeten op SU-derivaat of metformine
therapie met een HbA1c<8%, Bij een nuchter glucose > 13 mmol/L wordt de
proefpersoon geexcludeerd en wordt er contactopgenomen met de behandelend arts.

Voordelen:
Resultaten van dit onderzoek zullen van groot belang zijn voor de behandeling
van thyroid problemen in type 2 diabetes. Daarnaast zouden de
gewichtsreducerende effecten een gezondheidsvoordeel kunnen zijn voor de type 2
diabeten.


Belasting van de proefpersoon zonder diabetes en risico's van het onderzoek:

De proefpersoon zal zich 3 maal moeten melden op de Universiteit. De eerste dag
komt hij voor een screening (nuchter), waarbij een medische vragenlijst
ingevuld zal worden. Tijdens het tweede bezoek , wordt een Dexa-scan gemaakt
(niet-nuchter). Dit duurt naar verwachting ongeveer 1/2 uur. Tijdens het 3e
bezoek komen de proefpersonen terug voor de basale metingen voor de
interventie, waarbij op de ochtend een PET-CT gemaakt zal worden voor de
beoordeling van het bruine vet. Dit duurt ongeveer van 5 uur. Proefpersonen
dienen op deze laatste dag nuchter te zijn. Deze onderzoeken worden na de
interventie van 3 maanden nogmaals herhaald.

Risico's van het onderzoek:
- Er kan tijdens bloedafnames en/of het plaatsen van infusen een blauwe plek
ontstaan. Tevens is er een kans op bloedarmoede door het veelvuldig afnemen van
bloed. Dit zal echter continu in de gaten worden gehouden.

De TF Gemini PET-CT scanner is uitgerust met vliegtuig-electronica die toestaat
lage hoeveelheden radio-activiteit te meten (2 mCi). De totale dosis straling
van de lage dosis CT en de geinjecteerde tracer is 2.8 mSv en wordt
geclassificeerd als laag risico (47), vergelijkbaar met 2 x de jaarlijkse
kosmische dosis.
- Er bestaat een kans dat toevalsbevindingen gedaan worden. Proefpersonen
worden geïnformeerd worden over zo*n bevinding. Tevens zullen wij de
proefpersoon mogelijk adviseren contact met een arts op te nemen.

Risico's van de behandeling:
IIn deze studie worden geen experimentele producten gebruikt. Euthyrox® is een
geregistreerd middel en op voorschrift van een arts verkrijgbaar. Te hoge
dosering van Euthyrox® behandeling kan lijden tot: tachycardie, arrhythmia,
angina pectoris, hoofdpijn en spierkramp, hoewel, gedurende de studie deze
effecten routine matig gecontroleerd zullen worden (wekelijks) door een arts.

Voordelen:
Resultaten van dit onderzoek zullen van groot belang zijn voor de behandeling
van thyroid problemen (in type 2 diabetes).