Biomarkers in speeksel t.b.v. de diagnostiek naar het syndroom van Sjögren. Een multi-center studie.

Het syndroom van Sjögren (SS) is een progressieve, chronische auto-immuunziekte
die wordt gekarakteriseerd door sicca symptomen (droge ogen:
keratoconjunctivitis sicca (KCS); droge mond: xerostomie). Ongeveer 4 miljoen
Amerikanen lijden aan SS, enj veel meer vrouwen dan mannen (ratio 9:1). Het
primair syndroom van Sjögren (pSS) omhelst alleen KCS en xerostomie (eventueel
te samen met zwelling van de grote speekselklieren, het syndroom wordt
secundair genoemd (sSS) als tevens een andere auto-immuunziekte aanwezig is
zoals reumatoïde artritis (RA) of systemische lupus erythematosus (SLE). In 5
tot 10% van de SS patiënten kan zich een B-cel lymfoom van de speekselklieren
ontwikkelen, gewoonlijk een zogenaamd mucosa associated lymphoid tissue (MALT)
lymfoom.
Het stellen van de diagnose pSS is klinisch een uitdaging, omdat het berust op
een in 2002 door de Amerikaans Europese Consensus Groep (AECG) opgestelde
criteria set die zes componenten omvat. De AECG criteria betreffen: 1) het
vaststellen van de oogklachten, 2) het vaststellen van de klachten van de mond,
3) een objectieve beoordeling van de oogcomponent, 4) een objectieve
beoordeling van de speekselklierdysfunctie, 5) het beoordelen van een biopt van
de speekselkieren, en 6) serologisch onderzoek (aanwezigheid van anti SSA en
anti SSB auto-antilichamen).Voor het stellen van de diagnose SS moeten ten
minste 4 van deze 6 criteria positief zijn, waarvan tenminste het biopt of het
serum.
In april 2012 heeft het American College of Rheumatology zijn goedkeuring
verleend aan een nieuwe set classificatie criteria voor SS. Voor het stellen
van de diagnose SS moeten 2 van de volgende 3 criteria positief zijn: 1)
aanwezigheid van auto-antilichamen tegen SSA of SSB of (een positieve
reumafactor en een ANA titer >=1:320), 2) KCS met een zogenaamde ocular staining
score >=3, 3) aanwezigheid van een focale lymfocytaire sialadenitis met een
focus score >=1/ 4 mm2 lipspeekselklierweefsel. Het is nog onzeker of de
European League Against Rheumatism (EULAR), die de AECG criteria voorstaan, de
nieuwe ACR criteria zullen accepteren of aan zullen geven dat deze nieuwe
criteria set zou moeten worden gemodificeerd en ook componenten van de AECG
criteria zou moeten bevatten. Daarom zullen alle patiënten ook een volledige
work-up volgens de AECG criteria ondergaan, zodat de bevindingen van het
onderzoek zowel tegen de ACR criteria (primaire uitkomstmaat), de AECG criteria
als een eventuele combinatie daarvan kunnen worden afgezet.
Het op een juiste wijze diagnostiseren en classificeren van SS patiënten is
klinisch vaak een uitdaging die soms meer dan 10 jaar in beslag neemt alvorens
tot een diagnose te komen. Een vroegtijdige en accurate diagnose is juist
cruciaal voor SS gezien het progressieve karakter van deze aandoening. Het doel
van de onderhavige studie is derhalve is het ontwikkelen van een biomarker
panel om vroegtijdig SS te kunnen diagnosticeren (SS volgens de ACR criteria).
Dit panel van biomarkers zal vervolgens in een onafhankelijk biomarker
validatie studie nader worden getest. Gestreeft wordt naar een sensitiviteit
van ten minste 98% en een specificiteit van ten minste 50%. Bij een dergelijke
sensitiviteite en specificiteit is het de verwachting dat in ten minste 50% van
patiënten met sicca klachten geen volledige diagnostische SS work-up behoeft te
worden gedaan. Dit zou een belangrijke sprong voorwaarts zijn aangezien
momenteel in 50-70% van de patiënten met de verdenking SS niet deze aandoening
wordt vastgesteld. Gezien dit gegeven is het klinisch van groot belang over
een dergelijke biomarker test te beschikken:
1) Bij een sensitiviteit en specificiteit van, respectievelijk, 98% en 50% kan
een onnodige diagnostische work-up voor SS in circa 2/3 van de patiënten worden
voorkomen;
2) Klinici die een patiënt verdenken van SS kunnen eerst een speekseltest doen
om te kijken of het biomarker profiel in speeksel van deze patiënt past bij SS.
De uitkomst van deze test kan als een screening/risico afweging worden
gebruikt. Als de uitkomst van de test positief is, kan de patiënt aan een
volledige diagnostische work-up worden onderworpen, als de uitkomst negatief is
kan de verder diagnostiek worden beperkt tot die componenten waar de patiënt
last van heeft (bijv. KCS).
3) Zowel de AECG criteria als de ACR criteria bevatten invasieve onderdelen en
zijn tijdrovend en kostbaar. Vaak is serologisch onderzoek en het nemen van een
speekselklierbiopsie noodzakelijk. De diagnostische work-up neemt snel in de
orde van 12 weken in beslag. Een speekseltest zou deze belasting tot een
fractie van de tijd en kosten kunnen terugbrengen.

Het doel van deze studie is het ontwikkelen van een biomarker panel voor het
stellen van de diagnose SS. De uitkomsten van de biomarker test zullen worden
afgezet tegen de uitkomsten van de diagnostische work-up volgens de ACR
criteria.

Doel 1
Het testen van de individuele biomarker associatie (OR) met de SS diagnose op
basis van de ACR criteria en het testen van de sensititviteit en specificiteit
van het biomarker panel voor het stellen van de diagnose SS (interim analyse op
basis van de eerste 210 speekselmonsters).

Doel 2
Het bevestigen en zo mogelijk verder verfijnen van de sensitiviteit en
specificiteit van het op basis van de interim analyse opgestelde biomarker
panel voor het stellen van de diagnose SS aan de hand van de speekselmonsters
van alle 420 patiënten.

Van 420 patiënten met klachten over droge ogen en een droge mond (sicca
klachten) die zijn verwezen na één van de drie deelnemende centra voor een
diagnostische work-up van SS zal een speekselmonsters worden verzameld
gedurende het eerste bezoek van de patiënt aan het betreffende centrum voor een
work-up van de orale component. De verzamelde speekselmonsters zullen naar UCLA
worden verzonden en aldaar worden geanalyseerd volgens het door UCLA opgestelde
protocol voor de speeksel biomarker test. Op basis van de uitslag van deze test
zal een speelselmonster worden geklassificeerd als passen bij SS of niet.
Vervolgens zullen de UCLA data worden gematcht met de uitkomsten van de
diagnostische work-up volgens de ACR criteria. Op basis van de uitkomsten van
deze analyse zal worden beoordeeld of de uitkomsten van de biomarker test
voldoende overeenstemmen met de uitkomsten van de diagnostische work-up volgens
de ACR criteria. Aangezien alle patiënten ook worden onderworpen aan een
volledige work-up volgens de AECG criteria, zullen de analyses worden herhaald
voor deze criteria set.

Behalve dat het de patient tijdens een regulier bezoek tijd kost om een
vragenlijst in te vullen en een speekselmonster te doneren, is het afnemen van
een speekselmonster risicoloos voor de patiënt.

Voor de ACR criteria is echter vereist dat een lipbiopsie wordt genomen. In de
literatuur wordt gemeld dat het biopteren van de kleine speekselkliertjes in de
lip kan leiden tot een doof plekje in de lip. Dit treedt, bij een juiste
techniek en een ervaren operateur, echter zelden op. Opgemerkt moet worden
opgemerkt dat het nemen van een lipbiopt wereldwijd tot het routine onderzoek
behoort bij diagnostische work up van Sjögren patiënten.