Primaire doelstelling: een toename detecteren van de progressievrije overleving (PFS*, zie hoofdstuk 7.3.6) na 1 jaar in elke arm van de studie (mFOLFOX6 + bevacizumab of panitumumab) vergeleken met de arm met alleen mFOLFOX6 als perioperatieve…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metastasen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt van deze proef is de progressievrije overleving na 1 jaar
(PFS*). De secundaire eindpunten zijn de pathologische responsgraad (zie
hoofdstuk 7 voor de definitie) en zijn correlatie met de ziektevrije overleving
(DFS), de resectiegraad, de responsgraad, de PFS*, de algemene overleving en de
veiligheid.
De pathologische respons zal door een centraal referentielaboratorium worden
bepaald.
Definitie van progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS*)
In deze proef wordt een aangepaste definitie van progressievrije overleving
gebruikt voor het primaire eindpunt. Men gebruikt deze gewijzigde definitie van
PFS om de tijd tot falen van de volledige behandelingsstrategie (preoperatieve
behandeling, chirurgie en postoperatieve behandeling) beter te kunnen
beoordelen. De vergelijking tussen de behandelingsarmen zal met deze definitie
conservatiever zijn, aangezien het vermijden van een snelle progressie tijdens
de preoperatieve behandeling op zich niet tot uiting zal komen in verschillen
in de PFS*.
De PFS* zal als volgt worden beoordeeld:
• bij patiënten met R0 of R1 resectie van de levermetastase, zal de PFS* worden
beschouwd als de tijd van de randomisatie tot de datum van de eerste
terugval/progressie na de chirurgie of tot de datum van het overlijden,
afhankelijk van welke eerder optreedt.
• bij patiënten met niet-gereseceerde metastasen of R2 chirurgie, zal de PFS*
worden beschouwd als de tijd van de randomisatie tot de datum van de progressie
van de ziekte (ongeacht of deze voor of na de geplande datum van de chirurgie
optreedt) of tot de datum van het overlijden, afhankelijk van welke eerder
optreedt. Het ontbreken van resectie op zich zal niet als een voorval voor de
PFS* worden beschouwd.
Opmerking: indien tijdens de chirurgie een progressie wordt vastgesteld, zal ze
niet als een voorval voor de PSF* worden beschouwd (aangezien men niet kan
bepalen of de ziekte inderdaad een progressie heeft gekend, of de ziektestatus
in de initiële beeldvorming werd onderschat). Het is mogelijk dat bepaalde
letsels, zoals peritoneale carcinomatose of kleine oppervlakkige
levermetastasen bij de start al aanwezig zijn maar niet in de beeldvorming
zichtbaar zijn. Men moet de progressie door middel van beeldvorming
beoordelen/bevestigen (zie de overzichtstabel 6.5), zodat men voor alle
beoordelingen dezelfde methode zal gebruiken.
Indien de behandelende arts bovendien een tweedelijnsbehandeling start (bv.
vanwege progressie op het ogenblik van de chirurgie of symptomatische
progressie) moet men een bevestiging met beeldvorming trachten te krijgen, maar
de datum van het begin van een tweedelijnsbehandeling zal hoe dan ook als een
progressie worden beschouwd.
Secundaire uitkomstmaten
De pathologische responsgraad beoordelen en een toename detecteren van
belangrijke pathologische responsgraad tussen de arm met alleen mFOLFOX6 en
elke arm van de studie. Andere doelstellingen zijn de correlatie tussen de
pathologische responsgraad en de ziektevrije overleving (DFS), de
resectiegraad, de responsgraad, PFS*, de algemene overleving en de veiligheid.
Achtergrond van het onderzoek
De huidige standaard behandeling voor patienten met een niet operabel
gemetastaseerd colorectale kanker is gebaseerd op een combinatie van
chemotherapie and target therapie (ref 10). Cetuximab, bevacizumab and
panitumumab zijn de enige geregistreerde target medicatie, gewoonlijk gebruikt
in combinatie met chemotherapie, die relatief hoge reponse rates laten zien,
met helaas weinig effect op de overleving.
Retrospectieve analyses onder gerandomiseerde klinische trials suggereren dat
anti-EGFR monoclonool antilichamen,
zoals panitumumab, niet effectief zijn in de behandeling van patienten met mCRC
containing KRAS
mutations. In deze onderzoeken kregen patienten de standaard behandeling en
werden gerandomiseerd tussen een anti-EGFR antilichaam of geen behandeling. In
alle onderzoeken, werden testen gebruikt om KRAS mutaties te ontdekken in codon
12 ov 13.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: een toename detecteren van de progressievrije overleving
(PFS*, zie hoofdstuk 7.3.6) na 1 jaar in elke arm van de studie (mFOLFOX6 +
bevacizumab of panitumumab) vergeleken met de arm met alleen mFOLFOX6 als
perioperatieve behandeling van resectabele levermetastase van wilde type
Kirsten rat sarcoma viraal oncogeen homoloog (KRAS) colorectale kanker (CRC).
Secundaire doelstelling: de pathologische responsgraad beoordelen en een
toename detecteren van belangrijke pathologische responsgraad tussen de arm met
alleen mFOLFOX6 en elke arm van de studie. Andere doelstellingen zijn de
correlatie tussen de pathologische responsgraad en de ziektevrije overleving
(DFS), de resectiegraad, de responsgraad, PFS*, de algemene overleving en de
veiligheid.
Onderzoeksopzet
Dit is een open label, gerandomiseerde, multicenter 3-armige late fase II
studie.
Arm A: gemodificeerd FOLFOX6 voor en na chirurgie
Arm B: gemodificeerd FOLFOX6 + Bevacizumab voor en na chirurgie
Arm C: gemodificeerd FOLFOX6 + Panitumumab voor en na chirurgie
Onderzoeksproduct en/of interventie
Arm A: mFOLFOX6 (standaard) + chirurgie - mFOLFOX6 (cyclus van 2 weken): Oxaliplatin 85 mg/m² iv D1, Folinezuur 400 mg/m² (DL vorm) of 200 mg/m2 (L vorm) D1, 5-FU 400 mg/m² bolus D1 en vervolgens 5-FU 2400 mg/m² als continue infusie gedurende 46u. Arm B = mFOLFOX6 + Bevacizumab (experimenteel) + chirurgie - mFOLFOX6 plus Bevacizumab 5 mg/kg D1 om de 2 weken Arm C = mFOLFOX6 + Panitumumab (experimenteel) + chirurgie - mFOLFOX6 plus Panitumumab 6 mg/kg D1 om de 2 weken De perioperatieve behandeling bestaat uit een totaal van 12 cyclussen van de studiebehandeling (6 cyclussen voor en 6 cyclussen na de chirurgie), die volgens de planning elk 12 weken zullen duren. De chirurgie moet worden uitgevoerd binnen 2 tot 4 weken na het einde van de laatste cyclus van de preoperatieve chemotherapie. Voor de naar arm B gerandomiseerde patiënten, zal bevacizumab achterwege worden gelaten in de zesde cyclus, dus de cyclus die aan de chirurgie voorafgaat.
Inschatting van belasting en risico
- intake gesprek
- doornemen patienteninformatie
- evt. toevoeging targeted antibodies aan standaard chemotherapie
- evt. bijwerkingen zoals bekend
Publiek
Av. de Meunier 83/11
Brussel B-1200
BE
Wetenschappelijk
Av. de Meunier 83/11
Brussel B-1200
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Histologisch aangetoonde CRC met 1 tot 8 metachrone of synchrone levermetastasen die als volledig resectabele worden beschouwd. (Gedefinieerd in sectie 5.5).
• De primaire tumor (of levermetastase) van de CRC moet KRAS status "wilde type" zijn.
• De patiënten moeten ten minste 4 weken voor de randomisatie een volledige resectie (R0) van de primaire tumor hebben ondergaan. Of voor patiënten met synchrone metastasen kan de primaire tumor gereseceerd worden (R0) op hetzelfde ogenblik als de levermetastase indien: de patiënt een niet-obstructieve primaire tumor heeft en in staat is om (3-4 maanden) voor de chirurgie preoperatieve chemotherapie te ontvangen.
• Hepatische ziekte meetbaar met Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST versie 1.1)
• Geen aanwijzingen voor extrahepatische metastase (van de CRC).
• De patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn.
• Een Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) prestatiestatus van 0 of 1.
• Geen eerdere chemotherapie voor metastatische ziekte of chirurgische behandeling (bv. chirurgische resectie of radiofrequentie ablatie) voor levermetastase. Radiotherapie alleen is toegelaten als behandeling voor of na het protocol.
• Eerdere adjuvante chemotherapie voor de primaire CRC is toegelaten indien ze ten minste 12 maanden voor de opname in deze studie werd voltooid.
• Geen belangrijke chirurgische procedure, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 4 weken voor de randomisatie.
• Alle volgende tests moeten binnen 4 weken voor de randomisatie worden uitgevoerd:
• Absolute neutrofielentelling >= 1,5 x 109/L, bloedplaatjes >= 100 x 109/L, hemoglobine >= 9 g/dL en telling van de witte bloedcellen (WBC) >= 3 x 109/L.
• Serumcreatinine <= 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) (om ernstige nierschade uit te sluiten); geen significant proteïnurie (urineproteïne < 1g/24 uur urineverzameling) OF urineproteïne/creatinine verhouding < 1,0 OF 1+ proteïnurie op urinedipstick.
• Ontbreken van belangrijke leverinsufficiëntie (bilirubine <= 1,5 x ULN en aspartaat aminotransferase (ASAT) en alanine aminotransferase (ALAT) <= 5 x ULN).
• Magnesium >= ondergrens van normaal (LLN)
• Patiënten met een bufferbereik van de normale waarden van +/- 5% voor hematologie en +/- 10% voor biochemie zijn aanvaardbaar. Dit geldt niet voor nierfunctie, met inbegrip van creatinine.
• Geen eerdere blootstelling aan op epidermale groeifactor receptor (EGFR) of vasculaire endotheliale groeifactor receptor (VEGF/VEGFR) gerichte therapie in de voorbije 12 maanden.
• Geen regelmatig gebruik van aspirine of andere niet-steroïdale ontstekingsremmers.
• Geen hemorragische diathese (bv. hemoptyse van >= 1/2 theelepel of 2,5 ml), coagulopathie of noodzaak van toediening van anticoagulant(en) in volledige dosis.
• Ontbreken van perifere neuropathie > graad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, v4.0), ernstige wondcomplicaties, zweren of botbreuken.
• Geen klinisch significante cardiovasculaire ziekte, met inbegrip van: ongecontroleerde hypertensie, hartfalen klasse II-IV New York Heart Association (NYHA), myocardiaal infarct of onstabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of transiënte ischemische beroerte in de voorbije 12 maanden, perifere vasculaire ziekte >= graad 2, ernstige cardiale aritmie die medicatie vereist en andere klinisch significante cardiovasculaire ziekte.
• Ontbreken van symptomatische diverticulitis of actieve of ongecontroleerde gastroduodenale ulceratie.
• Geen geschiedenis of aanwijzing van interstitiële longziekte (bv. pneumonitis, longfibrose).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve
serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen de 14 dagen voor de
eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
• Patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een passende contraceptie
gebruiken om zwangerschap te voorkomen, zoals door de onderzoeker
bepaald, gedurende de behandelingsperiode van de studie en ten minste
6 maanden na de laatste studiebehandeling. Een zeer effectieve
contraceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode met een laag
faalcijfer (nl. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik.
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten de
borstvoeding stopzetten voor de eerste dosis van de studiebehandeling
en tot 6 maanden na de laatste studiebehandeling.
• Afwezigheid van elke psychologische, familiale, sociologische of
geografische omstandigheid die de naleving van het studieprotocol en
het follow-upschema zou kunnen belemmeren, deze omstandigheden
moeten voor de registratie in de proef met de patiënt worden besproken.
• Geen significante ziekte die volgens de onderzoeker de patiënt uit de
studie zou uitsluiten. Met inbegrip van bekende allergieën of andere
ongewenste reacties op een van de studiegeneesmiddelen (met inbegrip
van hun excipiënten) of op aanverwante stoffen, met inbegrip van
overgevoeligheid voor producten uit eicellen van de Chinese hamster
(CHO) of andere recombinante humane of gehumaniseerde
antilichamen.
• Geen deelname aan een ander klinische studie (met uitzondering van
substudies van dit protocol) binnen de 30 dagen voor de randomisatie
en gedurende deze studie.
• Voor de registratie/randomisatie van de patiënt moet schriftelijk
geïnformeerde toestemming worden gegeven volgens de IHC/GCP en
nationale/lokale regelementeringen.
Belangrijke opmerking: Alle criteria om in aanmerking te komen moeten
voldaan zijn; eventuele afwijkingen moeten verplicht worden besproken
met het hoofdkantoor en met de studiecoördinator.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
niet resectabele levermetastasen
extra hepatische ziekte
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-019238-29-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01508000 |
| CCMO | NL41328.031.13 |