Primair: Effectiviteit van de eerstelijns combinatie van ambrisentan en tadalafil in vergelijking met een add-on regime van beide middelen, gemeten aan de tijd tot eerste klinisch falen van de behandeling (overlijden, opname, ziekteprogressie,…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Longvaataandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Tijd tot eerste klinisch falen van de behandeling.
Secundaire uitkomstmaten
Inspanningstolerantie, NT proBNP, NYHA klassificatie, Borg dyspnoe-index,
bijwerkingen.
Achtergrond van het onderzoek
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een levensbedreigende ongeneeslijke
ziekte die wordt gekarakteriseerd door een forse blijvende verhoging van de
pulmonale arteriële druk. Dit leidt uiteindelijk tot rechter ventrikel falen en
overlijden.
Er zijn diverse behandelingen beschikbaar, maar geen enkel middel blijkt bij
alle patiënten effectief. De morbiditeit en mortaliteit is hoog onder patiënten
met PAH die symptomatisch blijven houden ondanks beschikbare behandeling. De
laatste tijd wordt een combinatie van middelen met verschillend
werkingsmechanisme toegepast. Resultaten van diverse studies wijzen op een
synergistisch effect. Alle grotere studies hanteerden het add-on principe. Het
is onbekend of een start met twee of meer middelen tegelijk beter werkt, zeker
op de langere termijn.
Ambrisentan is een endotheline receptor antagonist (ERA). Het middel is in de
EU geregistreerd. Het richt zich op de ETA receptor en blokkeert de ongunstige
effecten van het vasoconstrictieve endotheline-1.
Tadalafil is een selectieve remmer van het enzym fosfodiësterase type 5 (PDE5).
Het is eveneens in de EU geregistreerd. PDE5 remming verhoogt de concentraties
cGMP in het cytoplasma en stimuleert zo de NO-afhankelijke vasodilatatie.
Ambrisentan en tadalafil hebben dus een verschillend werkingsmechanisme en
kunnen beide oraal worden toegediend. Studieresultaten wijzen niet op relevante
PK interacties. Het is dan ook zinvol, om de effecten van de combinatie van
beide middelen bij PAH te bestuderen. Het primaire doel van de huidige studie
is om eventuele verschillen in effect van de start van een monotherapie te
vergelijken met die van een regime, waarbij direct met beide middelen samen
wordt gestart (eerstelijns combinatie).
Doel van het onderzoek
Primair: Effectiviteit van de eerstelijns combinatie van ambrisentan en
tadalafil in vergelijking met een add-on regime van beide middelen, gemeten aan
de tijd tot eerste klinisch falen van de behandeling (overlijden, opname,
ziekteprogressie, onvoldoende lange termijn effect).
Secundair: Effect op andere klinische parameters (inspanningstolerantie, NT
proBNP, NYHA classificatie, Borg dyspnoe-index),veiligheid en verdraagbaarheid.
Effect van ambrisentan op piek- en dalspiegel op inspanningstolerantie.
Onderzoeksopzet
Multicenter gerandomiseerd dubbelblind double dummy fase IV onderzoek met
parallelle groepen.
Randomisatie (2:1:1) naar behandeling met:
1. Eerstelijns combinatietherapie. Start met 5 mg ambrisentan en 20 mg
tadalafil per dag, als goed verdragen verhoging naar resp. 10 mg per dag na 8
weken en 40 mg na 4 weken.
2. Ambrisentan monotherapie. Start met 5 mg ambrisentan per dag, als goed
verdragen verhoging naar 10 mg per dag na 8 weken.
3. Tadalafil monotherapie. Start met 20 mg tadalafil per dag, als goed
verdragen verhoging naar 40 mg per dag na 4 weken.
Additionele randomisatie (1:1) naar metingen bij piek- of dalspiegel.
Minimaal 24 weken behandeling.
Stratificatie naar etiologie van PAH.
Event-driven studie. Totale studieduur geschat op 3,5 jaar (82 events, eerste
klinisch falen). Verwachte mediane duur per patiënt 2 jaar en 3 maanden.
Ca 614 patiënten.
Onafhankelijke data safety monitoring board.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling met ambrisentan en/of tadalafil.
Inschatting van belasting en risico
Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie, al dan niet in combinatie.
Belasting: Eerste 6 bezoeken iedere 4-8 weken, daarna iedere 12 weken. Duur 2-3
uur. Maandelijks telefonisch contact en bloedonderzoek safety. Afsluitend
bezoek 4 weken na einde studiebehandeling. Telefonisch contact 4 weken daarna.
Bloedonderzoek tijdens ieder bezoek (ca. 10-55 ml/keer). Optioneel
farmacogenetisch onderzoek (10 ml bloed).
Voorts: Lichamelijk onderzoek 3x, ECG 3x, 6 minuten wandeltest ieder bezoek,
longfunctie 1x, oxymetrie 1x, zwangerschapstest ieder bezoek, SF-36 en Camphor
vragenlijsten bijna ieder bezoek.
Extra in vergelijking met reguliere behandeling: meer (m.n. 1e 6 bezoeken) en
langduriger ziekenhuisbezoek (hoeveel extra hangt af van de conditie van de
individuele patiënt), meer en vaker bloedonderzoek (idem; per keer 0-40 ml
extra), 6 minuten wandeltest (ieder bezoek), 2 vragenlijsten (vrijwel ieder
bezoek).
Publiek
Huis ter Heideweg 62
Zeist 3705 LZ
NL
Wetenschappelijk
Huis ter Heideweg 62
Zeist 3705 LZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Leeftijd 18-75 jaar.
* Minimaal 40 kg.
* Pulmonale arteriële hypertensie ten gevolge van
o idiopatische of heriditaire PAH
o in combinatie met connective tissue disease, medicijnen of toxines, HIV, congenitale hartafwijkingen (meer dan 1 jaar geleden hersteld), excl. portopulmonale hypertensive of veno-occlusieve longziekte.
* Niet meer dan 3 risicofactoren voor aandoening/disfunctie van de linker venrtikel (zie protocol voor details)
* WHO klasse II of III.
* In geval van HIV: stabiele ziekte (zie protocol voor details).
* mPAP minimaal 25 mmHg en PVR minimaal 300 dyne*sec/cm5 en PCWP of LVEDP *15 mmHg als PVR *500 dyne*sec/cm5.
* TLC minimaal 60% van normaal en FEV1 minimaal 55% van normaal.
* Afstand tijdens 6 minuten wandeltest 125-500 meter. Screening en baseline testen mogen niet meer dan 10% variëren.
* SaO2 minimaal 88% (pulse oximetry).
* Geen trainingsprogramma in de afgelopen 12 weken.
* Vrouwen in vruchtbare leeftijd: 2 betrouwbare anticonceptiemethoden (1 methode als Copper T 380A IUD of LNg 20 IUD toegepast).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Eerdere PAH therapie (PDE5i, ERA, prostanoïd (meer dan 7 dagen)) in de laatste 4 weken.
* ERA behandeling (zoals bosentan of sitaxentan) of PDE5i behandeling (zoals sildenafil) ooit en gestaakt vanwege verdraagbaarheidsproblemen (anders dan die verband houden met leverfunctiestoornissen).
* Eerder staken van ambrisentan of tadalafil vanwege veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen.
* Intraveneuze inotropica in de laatste 2 weken.
* Behandeling met een potente inhibitor of inducer van CYP3A4.
* Calciumantagonisten of statines met een dosisverandering in de laatste 4 weken.
* Gebruik van cyclosporine A (behalve voor oogaandoeningen).
* Iedere aandoening die behandeld is met nitraten in de laatste 12 weken.
* Ernstige leveraandoening (Child-Pugh klasse C met of zonder cirrose).
* Klinisch relevante anemie, bloedingsafwijking, actief ulcus pepticum.
* BP groter of gelijk 180/110 mmHg of kleiner of gelijk 90/50 mmHg.
* Acuut MI in de laatste 90 dagen.
* Angina pectoris met nitraatgebruik <12 weken, nitraat gebruim voor andere aandoening <48u
* Klinisch significante aorta- of mitraalklepaandoening, pericardiale constrictie, restrictieve of congestieve cardiomyopathie, levensbedreigende ritmestoornissen, significante LV disfunctie, LV outflow obstructie, symptomatische coronairziekte, autonome hypotensie, vochtdepletie.
* NAION in de voorgeschiedenis.
* Erfelijke of degeneratie retina-aandoening (bijv. retinitis pigmentosa).
* Zwangerschap of borstvoeding.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | clinicaltrials.gov; registratienummer nnb. |
| EudraCT | EUCTR2009-011150-17-NL |
| CCMO | NL32697.029.10 |