Een prospectief observationeel onderzoek naar de lichamelijke achteruitgang, activiteitenbeperking en kwaliteit van leven bij Duchenne spierdystrofie (DMD)

Spierdystrofie van Duchenne (DMD) is een erfelijke (aan het X-chromosoom
gekoppelde) dodelijke kinderziekte met een incidentie van circa 1 op de 3.500
pasgeboren jongens (Emery, 1993). DMD wordt veroorzaakt door veranderingen in
het gen dat codeert voor het eiwit dystrofine, die ertoe leiden dat er weinig
of geen dystrofine wordt geproduceerd. Dystrofine is essentieel voor de
integriteit en het functioneren van spiervezels (Hoffman EP, 1988).
De eerste tekenen van spierzwakte verschijnen doorgaans vóór het 4e levensjaar
en deze spierzwakte breidt zich geleidelijk uit naar skeletspieren in de armen,
benen en romp. Na verloop van tijd worden de hartspier en de
ademhalingsspieren aangetast.
Ook met recentere klinische interventies, zoals glucocorticosteroïdbehandeling
en ademhalingsondersteuning, zijn DMD-patiënten doorgaans rond hun 15e aan een
rolstoel gebonden en overlijden ze over het algemeen als ze in de twintig of
begin dertig zijn.
Hoewel specifieke behandelingen voor DMD de kliniek nog niet hebben bereikt, is
het natuurlijk beloop van de ziekte veranderd doordat men zich nu richt op
bekende manifestaties en complicaties. Met name corticosteroïdbehandeligen en
respiratoire, cardiale, orthopedische en revalidatie-interventies hebben geleid
tot verbeteringen in functioneren, kwaliteit van leven, gezondheid en
levensduur. Er zal sprake zijn van verdere vorderingen en effectievere
behandeling van de onderliggende pathologie van DMD, waarbij op dit moment
*exon skipping* met AON*s het meest veelbelovend lijkt te zijn.
Om de klinische effectiviteit van specifieke behandelingen te kunnen
beoordelen, is het essentieel om te begrijpen hoe de algemeen gebruikte
evaluaties van DMD in de loop der tijd veranderen als een jongen groeit en zich
ontwikkelt. Ook zal, als behandelingen voor de zeldzamere exonmutaties worden
ontwikkeld, het aantal jongens dat in klinische onderzoeken kan worden
opgenomen zeer klein worden, zodat verwijzing naar het natuurlijk beloop van de
ziekte zeer belangrijk zal zijn als wordt getracht te begrijpen of een
interventie al dan niet effectief is.
Op dit moment wordt bij ambulante en niet-ambulante jongens met DMD een
verscheidenheid aan uitkomstmaten gebruikt. De uitkomstmaten bij ambulante
jongens die hoge test-hertestcorrelaties vertonen omvatten de loopafstand in 6
minuten-test (6MWD), functietests met tijdopname (10 m lopen/rennen, trap
oplopen, trap aflopen en van rugligging naar staand overgaan) en
spierkrachttests m.b.v. in de hand te houden myometer. De uitkomstmaten bij
niet-ambulante jongens zijn minder goed onderzocht en ontwikkeld en omvatten
een verscheidenheid aan functionele schalen en maten van kwaliteit van leven
alsmede beoordelingen van de spierkracht van de bovenste ledematen met
myometrie en ook longfunctietests. Om de meest relevante uitkomstmaten te
ontwikkelen, is het belangrijk om te begrijpen hoe de maten veranderen naarmate
het kind groeit en ouder wordt en hoe deze veranderingen zich vertalen in de
kwaliteit van leven. Het zal ook mogelijk zijn om de waarde van de
uitkomstmaten te onderzoeken bij het voorspellen van levensveranderende
gebeurtenissen, zoals het niet langer onafhankelijk kunnen lopen. Er zijn
nieuwe ontwikkelingen bij de toepassing van serum-biomarkers (zoals MMP-9,
TIMP-1 en miRNA*s) als uitkomst, die lijken te correleren met ziekteprogressie.
Ten slotte dient bij klinische onderzoeken onder patiënten met DMD nauwlettend
op veiligheid te worden gecontroleerd. Veel van de gangbare bloedparameters
zijn echter niet gevalideerd voor DMD-patiënten, met name de parameters die
verband houden met ontsteking, lever- en nierfunctie. Dit onderzoek biedt de
mogelijkheid om uitgebreide achtergrondgegevens te verzamelen die essentieel
zijn om onder deze populatie veilige klinische onderzoeken met een lage
belasting uit te voeren.
Derhalve is het hoofddoel van dit prospectieve natuurlijk beloop-onderzoek om
het onderzoek naar verschillende uitkomstmaten uit te breiden, met name die
voor niet-ambulante jongens en die bij jongere jongens. De verkregen informatie
zal vervolgens worden gebruikt bij de opzet van toekomstige klinische
onderzoeken.
De opzet van dit protocol is bedoeld om de belasting voor elke patiënt die aan
dit onderzoek deelneemt zoveel mogelijk te beperken. De voorgestelde
evaluaties verschillen niet van wat gangbaar is in DMD-klinieken in Europa en
de VS. De bedoeling is om meer gegevens te verzamelen over alle maten in een
natuurlijk beloop-setting om zo bij te dragen aan de activiteiten die
wereldwijd plaatsvinden om consensus te bereiken over de beste maten om de
progressie van DMD te evalueren.

•Karakteriseren van het natuurlijk beloop en de progressie van DMD om
informatie voor de opzet van toekomstige onderzoeken te verkrijgen.
•Vaststellen van biomarkers van veiligheid en ziekteprogressie
•Vergelijkingsgegevens verschaffen over de ontwikkeling van zeldzame exons
waarvoor formele gecontroleerde onderzoeken niet geschikt zijn

Het betreft een prospectief onderzoek. Alle patiënten met DMD die voldoen aan
de inclusie-/exclusiecriteria komen in aanmerking, hoewel het onderzoek met
name is gericht op ambulante patiënten van 3 jaar of ouder. Er zullen 7
onderzoeksbezoeken plaatsvinden - bij baseline en vervolgens na 6, 12, 18, 24,
30 en 36 maanden.
Proefpersonen zullen maximaal 3 jaar aan het onderzoek deelnemen.

Evaluaties (voor een schema van de procedures bij de verschillende
locatiebezoeken: zie protocolbijlage 1):

Of deze evaluaties worden uitgevoerd zal afhangen van de leeftijd en
ambulantheid van de individuele proefpersonen:

Voor de ambulante proefpersonen bij elk bezoek:
•Loopafstand in 6 minuten (6MWD) + accelometrie in centra waar Locometrix
beschikbaar is
•Vragenlijst m.b.t. door patiënt gemelde uitkomstmaten - DMD FOS
•North Star-beoordeling
•Tests met tijdopname, te weten omhoogkomen vanaf de vloer, 10 m lopen/rennen,
trap oplopen

Daarnaast zullen bij de zeer jonge proefpersonen (3 tot circa 5 jaar)
waarschijnlijk de ontwikkeling en motorische vaardigheden worden beoordeeld met
behulp van een geschikte test of geschikte tests. De te gebruiken test(s)
zal/zullen vooafgaand aan de werving van proefpersonen van 3-5 jaar worden
gespecificeerd.

Voor de niet-ambulante proefpersonen omvatten de maten bij elk bezoek:
•Egen-classificatie - meet functioneel vermogen (overbrengen, staan etc.)

Voor alle proefpersonen:
•Myometrie - om spiersterkte te meten - bij elk bezoek
•Goniometrie - om bewegingsbereik te meten - bij elk bezoek
•Myotools te weten moviplate, klem en handgreep in centra waar apparatuur en
training beschikbaar is - bij elk bezoek
•Bloedafname op 4 tijdspunten: bij baseline en na 12, 24 en 36 maanden (of als
proefpersoon het onderzoek verlaat). De monsters zullen voor toekomstige
analyse worden ingevroren en opgeslagen in het centrale laboratorium. In de
monsters zullen een aantal biomarkers van de volgende lijst worden gemeten:
MCP-1, complementfactor C3, IL-6, CRP, cystatine C, E-selectine, ppVWF, GLDH,
MMP-9, TIMP-1, micro-RNA*s.
•Afname van urinemonster voor analyse op 4 tijdspunten, te weten bij baseline
en vervolgens na 12, 24 en 36 maanden of als proefpersoon het onderzoek verlaat
voordat 24 maanden zijn verstreken: glucose, albumine, eiwit, cystatine C,
alfa-1-microglobuline, KIM-1.
•ECG - als dit op de locatie plaatsvindt wordt verzocht om de gegevens in het
eCRF op te nemen
•Echocardiogram - als een ECHO op de locatie wordt uitgevoerd, wordt verzocht
om de gegevens in het eCRF op te nemen
•Spirometrie (FVC, FEV1, PCF en PF) - als dit op de locatie plaatsvindt, wordt
verzocht om de gegevens in het eCRF op te nemen
•Snuifdruk-test (SNIP) - waar benodigde apparatuur op de locatie aanwezig is
•DEXA - als dit op de locatie plaatsvindt, wordt verzocht om de gegevens in het
CRF op te nemen
•Longfunctie (ong. 2 x per jaar)
•PROM vragenlijst (m.b.t. vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren)
•Module Bovenste ledematen

Voor alle proefpersonen bij elk bezoek:
•Vragen naar begeleidende medicatie
•Beoordeling van ziekte/gemiste dagen op school/valincidenten etc.
•Beoordeling van *procedure-gerelateerde* voorvallen
•Vitale functies
•Gewicht, lengte en BMI
•Lichamelijk onderzoek inclusief belangrijke voorvallen die wijzen op
ziekteprogressie
•Beoordeling van andere behandelingen en/of ziekenhuisbezoeken sinds laatste
bezoek, bijv. fysiotherapie, chirurgie

De opzet van dit protocol is bedoeld om de belasting voor elke patiënt die aan
dit onderzoek deelneemt zoveel mogelijk te beperken.
De voorgestelde evaluaties verschillen niet van de evaluaties die gangbaar zijn
in DMD-klinieken in Europa en de VS en de bezoeken zijn in lijn met de
standaardbehandeling van patiënten.
Sommige proefpersonen kunnen het bij sommige bezoeken lastig vinden om bepaalde
taken die in het protocol zijn gespecificeerd uit te voeren/af te maken. In
deze gevallen wordt de onderzoeker gevraagd om (indien van toepassing)
eventueel gegenereerde gegevens in het e-CRF in te voeren en om de redenen te
registreren waarom de proefpersoon niet in staat was om de taak uit te voeren
of af te maken.
De bedoeling is om meer gegevens te verzamelen over alle maten in een
natuurlijk beloop-setting om zo bij te dragen aan de activiteiten die
wereldwijd plaatsvinden om consensus te bereiken over de beste maten om de
progressie van DMD te evalueren.