Effect van donor moedermelk op ernstige infecties en mortaliteit in VLBW kinderen (kinderen met een zeer laag geboorte gewicht), een dubbel-blind en gerandomiseerd onderzoek

Een gebrek aan enterale voeding resulteert in atrofie van de darm, mogelijk
veroorzaakt dit een toegenomen bacteriële translocatie en maakt dit VLBW (very
low birth weight, zeer laag geboorte gewicht) kinderen vatbaarder voor sepsis.
Volgens huidige voedingsprotocollen op de NICU's wordt minimale enterale
voeding gestart binnen 6 uur na de geboorte. Na een premature bevalling komt de
borstvoeding vaak later op gang, waardoor VLBW kinderen tijdens de eerste
levensdagen vaak kunstvoeding (voor pretermen) als voeding krijgen.
Eigen moedermelk heeft echter de voorkeur als voeding voor VLBW kinderen, omdat
dit de incidentie van sepsis en NEC (Necrotiserende enterocolitis) reduceert.
Wanneer eigen moedermelk niet beschikbaar is gedurende deze periode, zou
donormelk voordelen kunnen bieden boven kunstvoeding.
Onze hypothese is dat wanneer VLBW kinderen gedurende de 1e tien levensdagen
voeding krijgen die volledig is gebaseerd op moedermelk dit zal resulteren in
een afname van ernstige infecties, necrotiserende enterocolitis en neonatale
sterfte.

Amendement ESS:
Zowel donormelk als melk van de eigen moeder bevatten voor prematuren
onvoldoende mineralen voor een gezonde botopbouw. Extra mineralen worden
toegevoegd aan de voeding doormiddel van *moedermelkverrijker* (Engels: Breast
Milk Fortifier, BMF). Er wordt niet direct na de geboorte gestart met het
toevoegen van BMF aan de voeding: men neemt aan dat voeding met BMF minder goed
verdragen zou kunnen worden dan moedermelk alleen. Te lang wachten met BMF
toedienen leidt echter tot onvoldoende botopbouw. Het is niet bekend wanneer
het beste gestart kan worden met het verrijken van moedermelk: goede
gerandomiseerde studies die verschillende voedingsregimes onderzoeken
ontbreken. Dientengevolge lopen de momenten waarop er gestart wordt met BMF
enorm uiteen tussen de verschillende NICU*s in Nederland. Sinds enkele jaren
wordt er in het UMC St. Radboud (Nijmegen) gestart met het toevoegen van BMF
zodra een kind 50 ml voeding per dag verdraagt, gemiddeld rond dag 4 - 5
(*vroege suppletie*). Kinderen die deelnemen aan de Early Nutrition Study (ENS)
krijgen vanaf de tiende levensdag BMF aan hun voeding toegevoegd (*late
suppletie*). In deze studie worden de effecten van de beide voedingsregimes
geëvalueerd.

Amendement Adrenocortical function:
Prematuriteit gaat, met name in jongens, gepaard met een vergroot risico op
morbiditeit en mortaliteit. Het voeden van een prematuur geboren kind met eigen
moedermelk lijkt, wederom vooral bij jongens, te resulteren in een verbeterde
neurologische en cardiovasculaire ontwikkeling. Een mogelijke verklaring voor
deze geslachtsgerelateerde associaties kan liggen in een verschil in
adrenocorticale functie tussen jongens en meisjes. Adrenocorticale
insufficiëntie is een veelvoorkomend probleem bij pasgeboren prematuren. Het
wordt gevolgd door een snelle aanpassing van de hypothalamus-hypofyse-bijnier
as in de 2e week na geboorte. De grootste verbetering van de adrenocorticale
functie treedt daarbij op in de meest zieke kinderen. Een geslachtsgerelateerd
verschil in productie en metabolisme van cortisol is aangetoond, maar data in
prematuur geboren kinderen is schaars. Onze hypothese is dat voeding met
volledig humane melk de productie en het metabolisme van cortisol beïnvloedt en
dat deze invloed verschilt tussen jongens en meisjes.
Kinderen die deelnemen aan de Early Nutrition Study krijgen ofwel donormelk als
aanvulling op eventuele eigen moedermelk ofwel kunstvoeding. Daardoor is het
mogelijk te onderzoeken of de stressrespons van kinderen die volledig gevoed
worden met humane melk anders is ten opzichte van kinderen die (deels) gevoed
worden met kunstvoeding.

Amendement Body Composition:
Voeding tijdens het eerste levensjaar heeft invloed op de samenstelling van het
lichaam. De hoeveelheid vetmassa en vetvrije massa zegt iets over het risico op
het ontwikkelen van overgewicht en obesitas op latere leeftijd. Het is mogelijk
dat zelfs de voeding in de eerste levensdagen dit proces beïnvloedt. Onze
hypothese is dat voeding die volledig bestaat uit humane melk een positieve
invloed heeft op de samenstelling van het lichaam van kinderen die prematuur
geboren zijn. Kinderen die deelnemen aan de Early Nutrition Study krijgen ofwel
donormelk als aanvulling op eventuele eigen moedermelk ofwel kunstvoeding.
Daardoor is het mogelijk te onderzoeken of lichaamssamenstelling van kinderen
die volledig gevoed worden met humane melk anders is ten opzicht van kinderen
die (deels) gevoed worden met kunstvoeding.
De introductie van bijvoeding vormt een belangrijke verandering in dieet en is
geassocieerd met grote veranderingen in de intake van zowel macronutrienten als
micronutrienten. Het is van belang te overwegen of bijvoeding van invloed is op
het risico op overgewicht. Niet alleen de samenstelling, maar ook het moment
van introduceren van bijvoeding lijkt een effect te hebben op gezondheid op
lange termijn. Kinderen die voor de leeftijd van 15 weken bijvoeding krijgen
zijn op 7 jarige leeftijd zwaarder dan kinderen die pas na 15 weken bijvoeding
kregen. De lange termijn consequenties van vroege introductie van bijvoeding en
het effect daarvan op lichaamssamenstelling en het ontwikkelen van
(voedsel)allergie is onbekend. In deze studie zullen deze consequenties en
effecten worden geevalueerd.

Vaststellen of donormelk, gedurende de 1e tien levensdagen van VLBW kinderen,
gunstige effecten heeft vergeleken met kunstvoeding voor prematuren. Zowel
donormelk als kunstvoeding zullen gegeven worden als aanvullig op (eventuele)
eigen moedermelk.
We zullen hierbij kijken naar de reductie van periodes met infectie en sterfte.

Amendement ESS: Evaluatie van de effecten van het toevoegen van BMF 'vroeg' na
de geboorte (dag 4-5) of 'laat' (na dag 10) op de botontwikkeling en tolerantie
van enterale voeding.

Amendement Adrenocortical Function: Vaststellen of de stressrespons van
kinderen die volledig gevoed worden met humane melk anders is in vergelijking
met kinderen die (deels) gevoed worden met kunstvoeding en of dit verschil
geslachtsgerelateerd is.

Amendement Body Composition: Vaststellen of lichaamssamenstelling van kinderen
die volledig gevoed worden met humane melk anders is in vergelijking met
kinderen die (deels) gevoed worden met kunstvoeding. Tevens vaststellen of het
moment van starten met en de samenstelling van bijvoeding invloed heeft op
lichaamssamenstelling en op het ontwikkelen van een (voedsel)allergie.

Dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek. De Early Supplementation Study (de
add-on studie uitgevoerd in Nijmegen) betreft een niet geblindeerd onderzoek.

Wanneer eigen moedermelk niet voldoende beschikbaar is, zullen de kinderen die gerandomiseerd zijn in de interventiegroep (groep A) donor melk krijgen als aanvulling op de eigen moedermelk. Kinderen die gerandomiseerd zijn in de controlegroep (groep B) zullen de standaard voeding krijgen, namelijk kunstvoeding voor prematuren. Amendement ESS: Deelnemers uit Nijmegen kunnen ook gerandomiseerd worden voor deelname in groep C. Deze groep zal voeding krijgen volgens het huidige voedingsprotocol in Nijmegen. Het verschil met deelnemers uit de ENS is dat deze kinderen al vanaf het moment dat zij 50 ml voeding tolereren (rond dag 4-5) BMF bij de voeding krijgen. Amendement Adrenocortical function: Interventie ongewijzigd. Amendement Body Composition: Interventie ongewijzigd.

Alle parameters die we als primaire en secundaire uitkomstmaten willen
vaststellen zijn onderdeel van de standaard zorg op de NICU, er zullen dus geen
handelingen speciaal voor het onderzoek worden verricht. Ook de BSID III test
en het meten van de groei zijn standaard onderdeel van het follow-up bezoek op
2 jarige gecorrigeerde leeftijd.
Alleen voor het vaststellen van de fecale microbiota is ontlasting nodig, welke
uit de luier van het kind gehaald zal worden. Het kind zal hier niets van
merken.
Toediening van gepasteuriseerde donormelk aan VLBW kinderen is veilig gebleken
met betrekking tot de overdracht van infectieziektes. De donoren worden voor
donatie uitgebreid gescreend.
De hoeveelheid voedingsstoffen zal door analyse van de melk bepaald worden; bij
ieder flesje donormelk zal dit bepaald worden door een sample van het flesje te
analyseren in een melk-analyser.
De voordelen van eigen moedermelk zijn duidelijk beschreven in de literatuur.
Er zijn diverse redenen om te veronderstellen dat gepasteuriseerde donormelk
soortgelijke effecten biedt. Daarom is het mogelijk dat kinderen die met
donormelk gevoed worden, voordeel zullen hebben van deze interventie.

Amendement ESS:
Om de botdichtheid te bepalen zal er eenmalig op de aterme leeftijd een DXA
scan gemaakt worden van de deelnemers uit het UMC St. Radboud en het VUmc. Voor
het onderzoek zal het kind na de voeding op een soort tafel gelegd worden, net
als bij een Rontgen onderzoek. Meestal vallen kinderen dan in slaap en zullen
zij niets merken van het onderzoek. De duur van het onderzoek zelf is minder
dan een kwartier.
In het St. Radboud Nijmegen wordt 7 maal een Speed of Sound (echo) meting
gedaan om de botmineralisatie te vervolgen. Deze meting is niet pijnlijk en
wordt aansluitend aan de zorg gedaan zodat de kinderen hier niet extra voor
gestoord hoeven te worden. In het VUmc horen deze metingen tot de standaard
zorg.
Bij de kinderen opgenomen op de NICU van het St.Radboud wordt eenmalig een echo
van de nieren gemaakt om vast te stellen of er sprake is nephrocalcinosis. Deze
meting is niet pijnlijk.

Amendement Adrenocortical Function:
Voor het bepalen van cortisol zal op dag 10 en dag 30 urine worden verzameld
met behulp van absorberende gaasjes in de luier. Dit is niet-invasief, pijnloos
en veilig. De ALGO test en het registreren van fysiologische parameters is
standaard zorg.

Amendement Body Composition:
Om de lichaamssamenstelling te meten wordt gebruik gemaakt van air displacement
plethysmography (ADP) en Deuterium Dilution. ADP wordt verricht met behulp van
Pea Pod en Bod Pod. Kinderen liggen hierbij op een onderzoekstafel of zitten op
een stoel in het apparaat. De metingen zijn non-invasief, niet pijnlijk en
duren minder dan 10 minuten.
Voor Deuterium Dilution krijgt het kind in totaal 3 maal 3ml 2H2O / kg oraal
toegediend. Na iedere toediening zal 6 maal een sputum sample worden afgenomen
met behulp van een swab. Dit is pijnloos. De toediening van 2H20 is veilig en
niet invasief.