Een dosis-oplopende, parallelle groep, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde pilot fase, gevolgd door een parallelle groep, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase om het effect van intraveneuze MR30507/09, MR30365/07 en fentanyl te vergelijken op ademhaling respons en het beoordelen van naloxon reversal en naltrexon blokkade van MR30507/09, MR30365/07, in gezonde vrijwilligers.

De eigenschappen van MR30507/09 als een opioid analgeticum zal worden
onderzochtin een extensief klinisch studie programma uitgevoerd door
Mundipharma Research Ltd. De eerste klinische studies zullen worden uitgevoerd
bij gezonde vrijwilligers, door middel van toediening van lage IV doseringen
van MR30507/09 zal de veiligheid, verdraagbaarheid en het farmacodynamische
profiel verhelderd worden voordat de dosis wordt verhoogt.

Deze studie is bedoeld om een dosis-respons relatie van MR30507/09 vast te
stellen met betrekking tot het respiratoire effect vergeleken met MR30365/07,
fentanyl en placebo

Een dose-oplopende, parallel groep, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebo-gecontroleerde pilot fase gevolgd door een parallel groep,
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase. Een aparte
enkel-dose, vierdelige, gerandomiseerde, dubbelblinde crossover fase zal
onderzoeken of intraveneus (IV) naloxon, en oraal toegediende naltrexon, in
staat zijn om respiratoire depressie, veroorzaakt door MR30365/07 en MR30507/09
gegeven als 10 minuten IV infusie, te herstellen of blokkeren.
Het is deelnemers niet toegestaan om aan meer dan 1 studiefase deel te nemen.
Er zal een minimaal een 7-dagen durende wash-out periode zijn tussen de
studiemedicatie doseringen in de naloxon fase. Deelnemers zullen in de studie
unit verblijven vanaf de ochtend van studiemedicatie toediening (dag 1) tot
alle post-dose beoordelingen zijn uitgevoerd in iedere studie-periode (24 uur
post-dose). Deelnemers worden ontslagen uit de studie unit na een klinische
beoordeling door de onderzoeker; deze post-dose beoordelingsperiode kan
uitgebreid worden tot 48 uur of langer indien dit noodzakelijk is. Deelnemers
zullen terugkeren naar de studie unit voor een post-studie medisch onderzoek
4-7 dagen na ontvangst van de laatste dosis van de studiemedicatie.

Een enkele infusie gedurende 10 minuten met studiemedicatie zal worden toegediend aan iedere proefpersoon. Elke dosering van de studiemedicatie zal worden gegeven in semi-supine positie. Pilot fase: Iedere proefpersoon in elk cohort zal worden behandeld met een enkele infusie van MR30507/09 of placebo. In elk cohort zullen 4 proefpersonen worden ingesloten. Cohort groep Dosering MR30507/09 (µg/kg) Cohort 1 MR30507/09 0.2 µg/kg (n=3) placebo (n=1) Cohort 2 MR30507/09 0.5 µg/kg (n=3) placebo (n=1) Cohort 3 MR30507/09 1.0 µg/kg (n=3) placebo (n=1) Cohort 4 MR30507/09 2.0 µg/kg (n=3) placebo (n=1) Cohort 5 MR30507/09 4.0 µg/kg (n=3) placebo (n=1) Cohort 6 MR30507/09 6.0 µg/kg (n=3) placebo (n=1) Mogelijk om indien noodzakelijk extra doseringsgroepen toe te voegen totdat onregelmatige ademhaling wordt geobserveerd (bijv. 9.0 and 12.0 µg/kg) Data van elk cohort zal worden geanalyseerd voordat met het volgende cohort wordt gestart. Er zal minimaal 48 uur zitten tussen de afronding van het doseren van een cohort van het ene dosis level en het starten van doseren van het volgende cohort en het volgende dosis level. Er kan (een) extra cohort(en) van 4 proefpersonen worden toegevoegd met een dosering tussen twee voorgaande doseringen of met een hogere dosering dan de voorgaande doseringen. Als een hogere dosering moet worden beoordeeld kan de dosering doorgaan totdat onregelmatige ademhaling wordt geobserveerd of andere veiligheidssignalen worden geobserveerd die voldoen aan de individuele stop criteria. Doserings levels zullen worden vastgesteld gebaseerd op review van de veiligheids- en PD-data van de pilot fase. Veiligheidsdata zullen doorlopend worden gereviewed door een Safety Data Review Committee (SDRC) bestaande uit de onderzoeker of co-onderzoeker en personeel van de sponsor (waaronder de Clinical Leader en/of een extra medisch onderlegd persoon, Clinical Operations afgevaardigde en een Drug Safety afgevaardigde). Data van (een) proefperso(o)n(en) die voldoen aan de individuele stop-criteria, zullen worden gereviewed door de SDRC voordat met doseren op het volgende doserings-interval gestart kan worden. De volgende stop-criteria zijn van toepassing: • Apneu, gedefinieerd als het stoppen van de regelmatige ademhaling voor >90 seconden • pCO2> 9 kPa • O2 saturatie van 85% of minder • Toename van de QTc van meer dan 60 msec boven de pre-dose waarde van elke studie-periode of een QTc van meer dan 500 msec • Lever functie tests (ALT,AST en ALP)-stop proefpersoon als SAE criteria worden bereikt • Oordeel van de onderzoeker van AEs/SAEs (bijv. ernstige misselijkheid en braken, en niet-gerelateerde SAEs) • Een Serious Adverse Drug reactie. Als (een) proefperso(o)n(en) voldoet aan de individuele stop-criteria, kan aan volgende proefpersonen in hetzelde dosis level de medicatie worden toegediend, gebaseerd op SDRC review. SDRC review moet worden uitgevoerd voordat er dosis-verhoging mag worden toegepast. De volgende cohort stop-criteria zijn ook van toepassing: • Ernstige respiratoire depressie, gedefinieerd als het noodzakelijk zijn van naloxon toediening • Serious Adverse Drug Reactie Als 2 proefpersonen in een cohort voldoen aan de stop-regels of de cohort-stop criteria, zal verdere medicatietoediening in het cohort en dosisverhoging worden gestopt. De veiligheidsdata zullen worden gereviewed door de SDRC voordat met het volgende cohort wordt gestart en voordat gestart wordt met, en dosissen geselecteerd worden voor, de main fase. De SDRC kan ook de geplande dosis-levels reviseren na een cohort veiligheids review. Main fase: Proefpersonen in ieder cohort zullen een enkele 10-minuten infusie krijgen van MR30507/09, MR30365/07, placebo of fentanyl volgens een random allocation schema. De startdosering van MR30507/09 (A,B,C,D; micrg/kg) zal worden bepaald aan de hand van de pilot fase. Groep Dose (µg/kg) Groep 1 (n=11) MR30507/09 (A) (n=3); MR30365/07 0.2 µg/kg (n=6); placebo (n=1); fentanyl 2.0 µg/kg (n=1) Groep 2 (n=11) MR30507/09 2.0 (B) (n=3); MR30365/07 0.25 µg/kg (n=6); placebo (n=1); fentanyl 2.0 µg/kg (n=1) Groep 3 (n=11) MR30507/09 (C) (n=3); MR30365/07 0.3 µg/kg (n=6); placebo (n=1); fentanyl 2.0 µg/kg (n=1) Groep 4 (n=11) MR30507/09 (D) (n=3; MR30365/07 0.4 µg/kg (n=6) ,als de veiligheids stop-regels niet worden bereiikt met de 0.3 dose); placebo (n=1), fentanyl 2.0 µg/kg (n=1) Groep 5 (n=5) Additionele groep indien noodzakelijk: MR30507/09 (dosering nog te bepalen, n=3); placebo (n=1); fentanyl 2.0 (n=1) Omdat de main fase dubbel-blind is en meerdere actieve behandelingen bevat zal een Independent Safety Data Monitoring Committtee (ISDMC) worden samengesteld voordat de main fase wordt gestart. De ISDMC zal bestaan uit tenminste 3 onafhankelijke personen (d.w.z. onafhankelijk van de SDE1501 studie en de Sponsor). Indien de cohort stop regels worden bereikt zullen de ISDMC leden gedeblindeerd worden voor de studie-behandelingen en doseringen om te helpen met het beoordelen van de veiligheidsdata. Ad hoc ISDMC bijeenkomsten kunnen worden uitgevoerd afhankelijk van de ernst en frequentie van AEs en als deblindering noodzakelijk is. Dezelfde individuele stop-regels gelden als voor de pilot fase. Als in de Main fase aan de cohort stopcriteria wordt voldaan kan de ISDMC adviseren om de medicatie te staken die geleid hebben tot het stoppen van de cohort, de medicatie die niet betrokken is (zijn) bij de events die hebben geleid tot het bereiken van de stop-criteria kan continueren in het volgende cohort voor de behandeling(en). Naloxon fase: Proefpersonen worden volgens een gerandomiseerd allocatie schema (RAS) gerandomiseerd naar een behandeling met naloxone/placebo en MR30507/09 of MR30365/07 in studie periode 1, gevolgd door de alternatieve behandeling en naloxone/placebo in studie periode 2. Proefpersonen krijgen naltrexon 50mg/placebo met MR30507/09 of MR30365/07 in studie periode 3, gevolgd door de alternatieve behandeling met naltrexon 2 x 50mg/placebo in studie periode 4. MR30365/07 dosering zal zijn 0.2 ug/kg. De timing van naloxon of placebo toediening voor MR30507/09 zal worden bepaald aan de hand van de pilot fase ademhalingsdata. Reversal effecten zullen worden gemonitord en naloxon toediening zal zo nodig worden herhaald (0,4 mg met 4 minuten interval) tot een maximum van 4 doseringen. De reversal wordt beoordeeld als effectief wanneer de ademhalingswaarden hersteld zijn tot baseline (+/-20%). In studie periode 3 ontvangen proefpersonen orale naltrexon 50mg 1 uur voor aanvang infusie, en in studie periode 4 is dit oraal naltrexon 2 x 50mg i uur voor aanvang infusie. Alle behandelingen zullen worden gegeven in een semi-supine positie en zal worden gevolgd door de benodigde beoordelingen en veiligheidsbeoordelingen. Dezelfde individuele en cohort stop-regels zijn van toepassing als in de pilot fase. Naloxon toediening in deze fase zal niet worden gezien als een SAE, omdat het een studieprocedure is.

Beschikbare niet-klinische data met betrekking tot de veiligheid en
effectiviteit van MR30507/09 tonen aan dat MR30507/09 een potent analgeticum
kan zijn met een bijwerkingen-profiel dat vergelijkbaar is aan dat van andere
mu-opioïd receptor agonisten. Daarom gelden voor MR30507/09 vergelijkbare
voorzorgen als voor andere analgetica in deze klasse. Preliminaire klinische
studies moeten worden uitgevoerd om de potentiële analgetsiche effectiviteit en
de bijwerkingen die MR30507/09 kan hebben in mensen te onderzoeken. Gebaseerd
op de niet-klinische data waarin MR30507/09 vergeleken wordt met MR30365/07 en
fentanyl wordt verwacht dat de typische opioïd-gerelateerde effecten gevonden
worden na toediening van MR30507/09 in mensen. Een lage startdosering (0,2 µg/
kg) is geselecteerd gebaseerd op de niet-klinische data, voordat begonnen wordt
met dosis toename, om de therapeutische range van MR30507/09 vast te stellen
gebasseerd op de farmacodynamische response. Ieder doseringslevel zal worden
afgerond en de veiligheids en famacodynamische data zullen worden beoordeeld
door de SDRC voordat een dosis-verhoging kan plaatsvinden. Er gelden ook
individuele en cohort stop-regels. Om de veiligheid van alle in de studie
ingesloten proefpersonen te waarborgen worden stringente cardiovasculaire
metingen uitgevoerd (ECG met 12 afleidingen) op regelmatige intervallen tot en
met 24 uur na de doseringom grondige beoordeling van QTc veranderingen te
beoordelen. Een centrale ECG aanbieder zal worden belast met het beoordelen van
alle ECGs. Er zijn strenge stopcriteria gedefinieerd in dit protocol en ieder
geobserveerd cardiovasculaire event zal zorgvuldig worden gedocumenteerd en
regelmatig worden gereviewed door de SDRC. The studie zal worden uitgevoerd op
de afdeling anesthesiologie van een ziekenhuis, waar alle benodigde spoed
procedures lopen en door onderzoekers die ervaring hebben met het behandelen
van respiratoire depressie. Naloxon injecties zullen beschikbaar zijn om met
spoed ernstige respiratoire depressie te behandelen. Andere ondersteunende
maatregelen voor ademhaling en hemodynamiek zullen ook beschikbaar zijn, zoals
onderhoud van vocht en electrolyten balans (100 ml/uur met 2.5% glucose to 24
uur), zuurstof, en vasopressoren. De proefpersonen zullen gedurende de nacht
geobserveerd worden in een observatie unit door een dienstdoende arts en
verplegend personeel. Extra dekens of Bair® hugger behandeling zal worden
gebruikt in het geval van lage lichaamstemperatuur om hypothermie te voorkomen.
Cardiovasculaire spoed maatregelen zoals defibrillatie, magnesium sulfaat
(infuus) en antiarrhytmische medicijnen zullen ook beschikbaar zijn. De overall
risk/benefit beoordeling wordt beschouwd als acceptabel, onder de hierboven
beschreven condities.