Centrale effecten van endogeen GLP-1 en het GLP-1 analoog liraglutide op de in hersenen gelegen verzadigings- en beloningssystemen en eetgedrag in diabetes.

Bij individuen met middelenverslaving worden veranderingen in het centraal
zenuw stelsel (CZS) in de belonings- en verzadigins responsen. De hypothese is
gevormd dat bij individuen met voedselgerelateerde obesitas, één van de
belangrijkste factoren van de wereldwijde type2 diabetes pandemie,
vergelijkbare veranderingen in het CZS in de belonings- en verzadiginssystemen
op reactie van voedsel inname aanwezig zijn. De mechanismen die aan deze
veranderde CZS responsen ten grondslag liggen, zij echter niet volledig
verklaard.
Behandeling met een glucagon like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist (GLP-1RA),
zoals het GLP-1 analoog liraglutide, versterkt de voedselgerelateerde insuline
secretie, maar verminderd tevens de voedsel inname en het lichaamsgewicht in
individuen met zowel obesitas als T2DM. Dit laaste is voornamelijk toegekend
aan het feit dat GLP-1 de maagontlediging vertraagt, maar er zijn ook
aanwijzingen dat GLP-1 een fysiologische rol in de regulatie in het CZS van
verzadings- en beloningssystemen.
Wij hebben de hypothese gevormd dat de activatie van GLP-1 receptoren deze
verzadigings- en beloningssystemen beïnvloedt, in de context van
voedselstimuli, welke de eetlust reguleren, en dat deze processen mogelijk
anders zijn in patiënten met obesitas en T2DM. Dientengevolge zou behandeling
met een GLP-1 analoog, liraglutide, deze signalering kunnen herstellen, met
gewichtsverlies als gevolg.
Tevens is het bekend dat de endogene GLP-1 productie na bariatrische chirurgie
(gastric bypass) toeneemt (tot 10 maal hogere plasma spiegels). Na bariatrische
chirurgie zijn reeds veranderingen in het CZS in de belonings- en verzadigings
responsen aangetoond. Wij hebben tevens de hypothese gevomrd dat de hoge
endogene GLP-1 plasma spiegels mogelijke bijdrage aan verandere CZS responsen
na bariatrische chirurgie en dat deze GLP-1 spiegels - middels hun werking in
het CZS - (mede) verantwoordelijke zijn voor de fenotypische veranderingen
waargenomen na bariatrische chirugie (d.w.z. gewichtsafname en veranderd
eetpatroon.)

Hypothesen
1) Voedsel gerelateerd endogeen GLP-1 is betrokken bij de activatie van CZS
systemen, die verzadiging en beloning reguleren, en deze processen zijn
veranderd in obesitas en T2DM, ten opzichte van gezonde, slanke personen.
2) De verhoogde endogene GLP-1 spiegels na bariatrische chirurgie zijn (mede)
verantwoordelijke voor veranderingen in deze CZS systemen en dragen hierdoor
bij aan de gewichtsafname na deze ingreep.
3) Behandeling met het GLP-1 analoog liraglutide, zou deze signalering in de
context van voedsel stimuli kunnen herstellen in obese patiënten met T2DM en
deze werking zou een bijdrage kunnen zijn aan de gewichtsvermindering die
waargenomen wordt bij behandeling met GLP-RA.

Het doel van het onderzoek is om inzicht te krijgen in de rol van endogeen
GLP-1 op voedselstimuli gerelateerde responsen in het CZS in de verzadigins- en
beloningssystemen en welke veranderingen er zijn tussen slanke gezonde en
individuen met obesitas en T2DM. Daarnaast is er ook het doel om te onderzoeken
of behandeling met een GLP-1 analoog, liraglutide, herstel in deze systemen
bewerkstelligt, met hierdoor een aandeel in het gewichtsverlies bij deze
behandeling. Tevens is het doel om te onderzoeken of de hoge GLP-1 plasma
spiegels na een bariatrische ingreep - middels hun werking op het centraal
zenuw stelsel - bijdraagt aan de waargenomen fenotypische veranderingen na deze
ingreep (d.w.z. aanzienlijke en aanhoudende gewichtsafname en verandert
eetparoon).

Studie 1A:
Gerandomiseerd, cross-sectioneel, enkel geblindeerde studie. 2 groepen worden
vergeleken. We zullen voedsel stimuli (voedsel plaatjes en kleine vloeibare
slokjes) gerelateerde activiteiten in het CZS in de belonings- en
verzadingingssystemen meten, met gebruik van 'blood-oxygen level dependent'
(BOLD) functionele 'Magnetic Resonance Imaging' (fMRI). De rol van endogeen
(maaltijd gestimuleerd) GLP-1 in het CZS zal worden gemeten door gebruik van
een GLP-1 antagonist (exendin 9-39) infusie en van NaCl infusie als placebo.

Studie 1B:
Gerandomiseerd, enkel geblindeerde studie met een groep deelnemers (10 vrouwen)
met obesitas en die bariatrische chirurgie zullen ondergaan. Zij zullen exact
hetzelfde protocol als studie 1A ondergaan maar dan 2 maal (éénmaal 4 weken
vóór de chirurgische ingreep en éénmaal 4 weken na de chirurgische ingreep). De
dosering van de GLP-1 antagonist (exendin 9-39) en toedieningswijze hiervan,
alsmede het MRI protocol, zijn identiek als in het protocol 1A.
Daarnaast bestaat de mogelijkheid om optioneel deel te nemen aan het vervolg
deel dat 4 maanden na de chirurgische ingreep plaats zal vinden. Dit betreft
nogmaals het exact vergelijkbare studieprotocol van study 1A.

Studie 2:
Gerandomiseerd, cross-over studie, met alleen de groep van 20 T2DM patienten
uit studie 1. Patiënten worden behandeld met liralgutide (met als getitreerde
dosis 1.8mg/dg) en met insuline glargine (dosering gebaseerd op zelf-gemeten
nuchter bloed glucose waarden) in gerandomiseerder volgorde, voor een periode
van 12 weken elk. Er is een 12 weken behandelvrije periode (uitwasperiode)
tussen de twee behandelperiodes, om de doorwerkende effecten te minimaliseren,
We zullen voedselstimuli (voedsel plaatjes en kleine vloeibare slokjes)
gerelateerde activiteiten in het CZS in de belonings- en verzadingingssystemen
meten met liraglutide behandeling ten opzichte van insuline. fMRI zal
uitgevoerd worden aan het begin en het eind van elke behandelperiode, en tevens
na 10 dagen behandeling, voordat de gewichtsveranderingen al hebben
plaatsgevonden.

We zullen alle deelnemers onderzoeken en vergelijken betreffende de voedselgerelateerde hersenactiviteit in de centrale belonings- en verzadigingssystemen met gebruik van een BOLD fMRI. De activiteit zal worden uitgedrukt in verschil van signaal ten opzichte van de beginwaarde (%) In studie 1A zullen we deze meting op 2 verschillende momenten uitvoeren, a) gedurende een NaCl infuus(placebo) en b) gedurend een GLP-1 antagonist infusie (exendin 9-39). De volgorde van deze visites zal worden gerandomiseerd. Herhaalde bloedafname zal plaatsvinden, voor, gedurende en na de maaltijd bij de fMRI, voor de bepaling van relevante biomarkers, metabolieten en (darm)hormonen. In studie 1B zullen we exact hetzelfde studieprotocol als studie 1A aanhouden, maar dan tweemaal (éénmaal vóór de bariatrische chirurgie en éénmaal na de briatrische chirugie). De dosering en toedieningswijze van de GLP-1 antagonist, alsmede het MRI protocol, zijn identiek aan het protocol van studie 1A. Als de deelnemer tevens deelneemt aan het optionele deel van de studie, dan zal 4 maanden na de chirurgie nogmaals het protocol zoals in studie 1A worden uitgevoerd. In studie 2 zullen we hetzelfde fMRI protocol uitvoeren, maar dan zonder infusie van de GLP-1 antagonist. De T2DM deelnemers zullen behandeld worden met subcutane injecties met liraglutide, gedurende 12 weken, en 12 weken behandeling met insuline glargine. De maagontlediginstijd zal indirect worden berekend aan de hand van de kinetiek van absoptie van oraal toegediend paracetamol. Na de fMRI in studie 2, zal de deelnemers een keuze buffet gepresenteerd worden, na ongeveer 3> uur na het innemen van een vloeibare maaltijd in de MRI (zodat het buffet als lunch moment beschouwd kan worden en het innemen van de vloeibare maaltijd in de MRI als ontbijt). De deelnemers zullen er niet van bewust zijn dat hun voedselkeuze van het buffet bijgehouden wordt. Metabolisme ratio zal worden bepaald nuchter en postprandiaal met behulp van indirecte calorimetrie, wat een non-invasieve metingsmethode betreft. Microvasculaire functie zal gemeten worden met gebruik van een capillaire videomicroscoop. Cardiovasculaire autonome functies zullen worden gemeten met gebruik van een niet-invasieve methode met de Nexfin monitor. Hierbij wordt gebruik gemaakt van gestandaardiseerde testen, namelijk de Valsalva manoeuvre, diep en rustig ademhalingstest en actieve orthostatische test, zodat de hartslag frequentie en variatie en de respons in bloeddruk gemeten kan worden en hiermee de cardiovasculare autonome functies.

We beseffen ons dat deze studie een belasting voor patienten is. Na de visite
voor de screening, zullen de gezonden deelnemers nog 2 maal, de deelnemers met
obesitas (die bariatrische chirurgie zullen ondergaan) 4 of 6 maal en de T2DM
deelnemers nog 7 maal naar het onderzoekscentrum komen. Voor de deelnemers met
obesitas en de chirurgische ingreep zal dit verspreid zijn over 3 tot 5 maanden
met een duur van de bezoeken van 5h, waarvan 60minuten in de MRI. Voor de T2DM
deelnemers zullen de bezoeken verspreid zijn over een tijdsbestek van 9-10
maanden. Per bezoek zal dit 7h duren, waarvan 60minuten in de MRI. In totaal
zal de hoeveelheid in volume aan bloedafnames voor studie 1A; 159mL (in 1-2
maanden tijd), studie 1B 301mL in 3 maanden tijd (of 443mL in 5 maanden tijd
wanneer deelname aan optioneel deel van de studie van toepassing is) en voor
studie 1A+2 528mL (in 9-10maanden tijd) bedragen.
Diverse maatregelen zullen worden getroffen om de belasting van de deelnemers
zoveel mogelijk te beperken.
Liraglutide is geregistreerd en reeds gebruikt in de behandeling van T2DM. De
beschreven bijwerkingen zijn misselijkheid en braken. Om deze bijwerkingen tot
een minimum te beperken, is een titratie fase geïncludeerd, beginnend met
0.6mg/dag, na 1 week verhogen naar 1.2mg en na 2 weken naar 1.8mg. Bijwerkingen
zullen worden gemonitord tijdens de bezoeken en met telofonisch contact.
Insuline glargine is een langwerkend insuline en is al jaren geregistreerd in
Nederland voor de behandeling van diabetes. Risico's voor hypoglykemieën nemen
toe met de behandeling met insuline. In deze study wordt gestard met een lage
dosering van 10 eenheden/dag en gezien de glykemische controle van de
deelnemers in deze study, worden er geen hypoglykemiën verwacht met deze
dosering. Een eerder gebruikt titratie schema voor aanpassing van insuline
dosering zal gebruikt worden, waarbij de nuchtere bloed glucose als wordt
gebruikt als richtlijn voor de aanpassingen in de dosering, met stappen van 2
eenheden. Dit titratie schema is eerder in onze groep gebruikt zonder
bijwerkingen. Daarom zijn de verwachte risico's minimaal. Desalniettemin zal er
een regelmatig contact met de deelnemers zijn. Daarnaast is de arts-onderzoeker
dagelijks bereikbaar voor vragen etc.
We proberen deze studie zo goed mogelijk verdraagbaar te maken voor de
deelnemers. Alle testen zullen door één onderzoeker uitgevoerd worden.