Het primaire doel van deze studie is evalueren of mipomersen de atherogene lipiden waarden bij patiënten met ernstige HeFH aanzienlijk verlaagt. HeFH is gedefinieerd als LDL-C waarden gelijk aan of hoger dan 5,18 mmol/L plus de aanwezigheid van hart…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metabole aandoeningen en voedingsstoornissen, congenitaal
- Lipidenmetabolismestoornissen
- Arteriosclerose, stenose, vaatinsufficiëntie en necrose
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De percentage verandering in LDL-C van baseline tot primaire eindpunt tijdstip
(PET) bij patiënten met een LDL-C gelijk aan of hoger dan 5.18 mmol/L plus CHZ
of LDL-C gelijk aan of hoger dan 7.77 mmol/L (cohort 1).
Secundaire uitkomstmaten
Verandering in percentage in Apo B van baseline tot primaire eindpunt tijdstip
(PET) in cohort 1;
verandering in percentage L(p) A van baseline tot PET in cohort 1;
verandering in percentage in LDL-C van baseline tot PET bij patiënten met een
LDL-C gelijk aan of hoger dan 4.14 mmol/L, maar lager dan 5.18 mmol/L, plus een
diagnose van HeFH, plus CHZ (cohort 2);
verandering in percentage in Apo B van baseline tot PET in cohort 2;
verandering in percentage in L(p) A van baseline tot PET in cohort 2;
lange termijn veiligheid en verdraagbaarheid van mipomersen;
beoordelen van de systemische blootstelling aan mipomersen.
Achtergrond van het onderzoek
Hypercholesterolemie is een veel voorkomende aandoening die in onbehandelde
vorm gekarakteriseerd is door verhoogde LDL-C waarden.
Familiaire hypercholesterolemie (FH) is een autosomale co-dominante vorm van
hypercholesterolemie die het gevolg is van een mutatie van de LDL-receptor gen
en een klinisch herkenbaar patroon van ernstige hypercholesterolemie en een
verhoogd risico van atherosclerose en premature CHZ veroorzaakt.
De verschijnselen van patienten met heterzygote familiaire hypercholesterolemie
(HeFH) kunnen varieren van licht verhoogd cholesterol tot ernstige
hypercholesterolemie (met mediane onbehandelde LDL-C waarden van 7.8 mmol / L).
Jongvolwassenen van 20 tot 29 jaar met HeFH hebben een 100-voudig verhoogd
risico op fataliteit als gevolg van een myocardinfarct (MI) in vergelijking met
mensen met normale cholesterol waarden.
Momenteel zijn er vijf klassen van goedgekeurde therapeutische middelen voor de
behandeling van hyperlipidemie, die allemaal oraal worden toegediend. Dit zijn
statines, galzuurbindende middelen, niacine, fibraten en ezetimibe. Om een
optimale klinische behandeling in de reductie van LDL-C bij patienten met
ernstige primaire hypercholesterolemie mogelijk te maken zijn agressieve
combinatietherapien vaak nodig. Drievoudige behandeling met maximaal
getolereerde statines, ezetimibe, en een galzuurbindend middel wordt vaak
toegepast bij refractaire patiënten of bij patiënten met zeer hoge LDL-C
waarden. Ondanks de aanbevelingen voor agressieve behandeling in deze
patiëntenpopulatie, zijn tal van hoog-risico patiënten onvoldoende behandeld.
Genzyme heeft ervoor gekozen om mipomersen te ontwikkelen als een adjuvans bij
andere lipide-verlagende medicatie bij patiënten met ernstig verhoogde LDL-C
waarden en een hoog risico voor CHZ.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze studie is evalueren of mipomersen de atherogene
lipiden waarden bij patiënten met ernstige HeFH aanzienlijk verlaagt. HeFH is
gedefinieerd als LDL-C waarden gelijk aan of hoger dan 5,18 mmol/L plus de
aanwezigheid van hart-en vaatziekten/risico-equivalenten of LDL-C waarden
gelijk aan of hoger dan 7,77 mmol/L, ongeacht de aanwezigheid van hart-en
vaatziekten/risico-equivalenten vergeleken met placebo. Twee verschillende
mipomersen doseringsschema's zullen worden bestudeerd: subcutaan (SC)
mipomersen 200 mg eenmaal per week versus placebo, en SC mipomersen 70 mg
driemaal per week versus placebo.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde,
parallelle groep studie. Na een 4 weken durende screeningperiode, waarin de
patiënten zullen worden geëvalueerd voor inclusie in het onderzoek, zullen alle
geschikte patiënten binnen elke cohort worden gestratificeerd op basis van de
geografische regio, en gerandomiseerd in een verhouding 1:1 naar regime A (SC
mipomersen 200 mg of placebo eenmaal per week) of regime B (SC mipomersen 70 mg
of placebo driemaal per week). De patiënten zullen dan gestratificeerd worden
volgens geslacht en statinegebruik binnen elke regimegroep, en worden
gerandomiseerd in een verhouding 2:1 om ofwel mipomersen ofwel de placebo te
krijgen.
Alle geschikte patiënten zullen deelnemen aan een 60 weken durende blinde
behandelingsfase, waarin het onderzoeksproduct (mipomersen of placebo) SC zal
worden toegediend en de patiënten maandelijkse evaluaties zullen ondergaan.
Gedurende de eerste 8 weken van het onderzoek zullen de patiënten een aangepast
doseringsregime van het onderzoeksproduct (mipomersen of placebo) krijgen; de
patiënten zullen het regime met de doeldosis beginnen in week 9. Voor regime A
zal het aangepaste doseringsregime 200 mg mipomersen of placebo zijn, eenmaal
om de twee weken SC toegediend, en voor doseringsregime B zal het aangepaste
doseringsregime 70 mg mipomersen of placebo zijn, om de twee weken driemaal in
de week SC toegediend
Evaluatie van het primaire eindpunt voor doeltreffendheid zal 7 dagen na de
laatste dosis van het onderzoeksproduct zijn. Dit primaire eindpunt tijdstip
(PET) zal worden gevolgd door 26 weken durende open label extensie studie die
op zijn beurt gevolgd wordt door een 24 weken durende follow-up periode om de
veiligheid op te volgen, waarin aan alle patiënten, inclusief de patiënten die
voortijdig stoppen en die >= 1 dosis van het onderzoeksproduct (mipomersen of
placebo) hebben gekregen, zal worden gevraagd om 3 bezoeken na behandeling op
specifieke tijdstippen af te leggen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Interventie bestaat uit: mipomersen 200 mg eenmaal per week, mipomersen 70 mg drie keer per week of placebo.
Inschatting van belasting en risico
De studie bestaat uit 140 weken verdeeld over vier perioden: 1) screening
periode van 4 weken en 1 screenings visite; 2) geblindeerd behandelfase van 60
weken en 15 visites; 3) open label extensie studie van 26 weken en 5 visites;
4) een follow-up periode van twee bezoeken gedurende 24 weken. Gedurende het
onderzoek wordt bij elke visite nuchter bloed afgenomen, urine testen gedaan en
de vitale functies gemeten. Lichamelijk onderzoek zal tijdens de helft van de
visites worden uitgevoerd. Tijdens 4 visites zal een MRI of CT scan van de
lever worden gemaakt.
Mipomersen remt een moleculair doelwit dat moeilijk toegangbaar is voor de
huidige traditionele medicijnen en heeft dan ook het potentieel een effectief
lipide-verlagend middel te zijn. Het werkingsmechanisme van mipomersen
verschilt van dat van de statines, daarom wordt verondersteld dat mipomersen
een additief effect hebben wanneer gelijktijdig toegediend met statines en
andere erkende lipidenverlagende therapieën. In patienten met mutaties in het
LDL-receptor gen, zoals FH, heeft mipomersen het potentieel lipide waarde
sterker te verlagen dan welke waargenomen voor statines.
Tot 31 augustus 2010 zijn ongeveer 800 personen blootgesteld aan ten minste 1
dosis van mipomersen in klinische studies, waarbij ongeveer 100 patiënten ten
minste 1 jaar aan mipomersen zijn blootgesteld. De meest voorkomende
bijwerkingen in deze studies waren injectie locatie reacties, griepachtige
symptomen, en serum transaminase verhogingen. Tot 30 november 2011, zijn in
totaal 119 ernstige bijwerkingen opgetreden in klinische studies bij 83
patienten. Zeventien (17) van deze gebeurtenissen werden mogelijk of
waarschijnlijk gerelateerd aan mipomersen (angina pectoris bij 4 patienten,
verhoogde alanine aminotransferase bij 3 patienten en coronaire restenose,
acuut myocardinfarct, koorts, gal koliek, acuut leverfalen, hepatische
steatose, appendicitis, cerebrovasculair accident en hypertensie elk bij 1
patient). Zoals bij elke experimenteel middel, kunnen er onbekende
bijwerkingen optreden wanneer het geneesmiddel alleen of in combinatie met
andere medicijnen wordt ingenomen. Het effect van mipomersen op de zwangerschap
is momenteel nog onbekend
Publiek
Kendall Street 500
Cambridge MA 02142
US
Wetenschappelijk
Kendall Street 500
Cambridge MA 02142
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) De patient is wel willend en in staat om toestemmingsverklaring te ondertekenen.
2) De patient is een man of een vrouw van 18 jaar of ouder.
3) Een nuchtere LDL-C gelijk aan of hoger dan 7.77 mmol/L, ongeacht de aanwezigheid van CHZ/risico equivalenten.
of een nuchtere LDL-C gelijk aan of hoger dan 5.18 mmol/L plus tenminste 1 van het volgende: a) Gedocumenteerde CHZ, of b) cardiovasculaire risico equivalenten;
of nuchtere LDL-C gelijk aan of hoger dan 4.14 mmol/L maar lager dan 5.18 mmol/L, plus de diagnose HeFe (volgens Simon Broome Register, US MedPed, of de Dutch Lipid Clinic Network Criteria) plus tenminste 1 van het volgende: a) Gedocumenteerde CHZ, of b) cardiovasculaire risico equivalenten.
4) Patienten moeten tenminste 12 weken voor de screening een stabiele, maximaal tolereerbare, lipide verlagende behandeling hebben en verwacht wordt dat de patient deze behandeling houdt tot aan het the voltooien van de primaire doeltreffendheidseindpunt. De stabiele, maximaal tolereerbare, lipide verlagende behandeling is gedefinieerd als: a) een statine met een dosering boven 0. Als de statine dosering gelijk is aan 0, moet de patient tenminste 1 medicijn van een andere klasse van hypolipidemische agenten gebruiken. Behandeling met visolie moet samengaan met de behandeling met een ander hypolipidemische middel. b) Een stabiel vetarm dieet.
5) De patient moet een body mass index gelijk aan of lager dan 40 kg/m2 hebben met daarbij een stabiel gewicht (± 4 kg) langer dan 6 weken voorafgaand aan de screening.
6) De patient moet ten tijde van de Screening nuchtere triglyceride (TG) waarden boven 3.95 mmol/L hebben.
7) Als sexueel actief: a) Vrouwen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven; moeten of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan, post-menopausaal zijn, patiënt of partner voldoet aan een acceptabele en zeer effectieve anticonceptie gedurende 4 weken voorafgaand aan de screening, en is bereid om compliant te blijven tijdens en gedurende 24 weken na de laatste studie medicatie dosering. b) Mannen moeten ofwel chirurgisch steriel zijn of een patiënt of partner is bereid een aanvaardbaar en zeer effectief anticonceptiemethode te gebruiken tijdens en gedurende 24 weken na de laatste studie medicatie dosering.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) De patient heeft binnen 24 weken voor de screening een myocardinfarct, percutane transluminale coronaire interventie, coronaire bypassoperatie, cerebrovasculair accident, instabiele angina pectoris of acuut coronair syndroom gehad.
2) De patiënt heeft binnen 6 maanden voor de screening een klinisch significante aritmie dat te allen tijde ongecontroleerd werd geacht gehad, of is binnen 6 maanden voor de screening gestart met of veranderd van dosering van medicijnen voor een aritmie.
3) Type 1 diabetes, of als er sprake is van Type 2 diabetes, geglyceerd hemoglobine A (HbA1c) hoger dan 8% bij screening.
4) Klinisch significante leverziekten (bijvoorbeeld een geschiedenis van bevestigde non-alcholische steatohepatitis, nier ziekten, of het syndroom van Gilbert).
5) Aferese binnen 3 maanden na screening of aferese behandeling tijdens de behandeling fase.
6) ALT en/of AST waarden gelijk aan of hoger dan 1.5 x de bovengrens van normaal.
7) Serum creatinine boven 8.8 µmol/L boven de bovengrens van normaal bij vrouwen en boven 17.7 µmol/L boven de bovengrens van normaal bij mannen.
8) Proteinuria (>1000 mg protein/g creatinine in spot urine) bevestigd met een retest.
9) Totale bilirubine hoger dan 1.2 x de bovengrens van normaal.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-001480-42-NL |
| CCMO | NL38572.000.11 |