Een fase 0 enkelvoudige dosering en positron emissie tomografie studie ter evaluering van de farmacokinetiek en -dynamiek en specifieke targeting eigenschappen van 124-I-F8IL10 in patiënten met actieve reumatoïde artritis en chronische inflammatoire ontstekingsziekte van de darm.

Reumatoide artritis (RA) is een chronisch inflammatoire en destructieve
gewrichtsziekte die 0.5-1% van de populatie in de geindustrialiseerde wereld
treft. RA leidt in vele gevallen tot significante beperkingen en een reductie
in kwaliteit van leven.

Traditionele anti-inflammatoire therapie met lage dosis glucocorticoiden en
symptomatische behandeling met NSAIDs zijn werkzaam maar hebben belangrijke
bijwerkingen of het maag-darmstelsel. Tevens krijgt men de ziekte met deze
middelen niet compleet onder controle.
Disease modifying drugs (DMARDs) worden sinds begin 20e eeuw gebruikt om ziekte
progressie te voorkomen. Voorbeeld hiervan zijn goud injecties, chloroquine en
hydroxychloroquine, salazopyrine, leflunomide en cyclosporine. Tot op heden is
Methotrexate (MTX) de meest gangbare DMARD en de gouden standaard.

Meer recent zijn biologische middelen die aangrijpen op TNF-* en andere
inflammatoire cytokinen, B-cells of T-cells ontwikkeld en succesvol toegepast
bij behandeling van MTX-resistente RA patienten. 30-40% van de patienten heeft
echter geen baat bij deze middelen of moeten hiermee stoppen ivm bijwerkingen.
Er is dus behoefte aan alternatieve therapieen.

Interleukin-10 (IL-10) is een cytokine geproduceerd door geactiveerde monocytes
en T cellen. IL-10 is immunomodulerend in vitro en is bewezen effectief in
diermodellen van acute en chronische inflammatie, autoimmuniteit, kanker en
infectieuze ziekten.
Schering-Plough heeft recombinant humaan IL-10 (ilodecakin, Tenovil®)
ontwikkeld voor klinische trials in patienten die lijden aan inflammatiore darm
ziekte, psoriasis of rheumatoide artritis. In een multicenter,
placebo-gecontroleerde, dosis escalatie studie in RA patienten werd gezien dat
een combinatie van IL-10 (8 or 20 µg / kg three times weekly) en methotrexate
resulteerde in een ACR 20 response in 50-60 % van de patienten vergeleken met
10 % voor placebo. De ontwikkeling van recombinant IL-10 as een geneesmiddel
voor chronische inflammatie werd in 2003 echter gediscontinueerd waarschijnlijk
wegens insufficiente response rates in de medium-high responder groep en/of
door problemen met de manufacturering.

In het F8IL10 molecule is IL-10 gekoppeld aan het antilchaam fragment F8 welke
bindt aan het extra-domein A van fibronectin, welke selectief tot expressie
komt op plaatsen van inflammatie. F8IL10 wordt verwacht te accumuleren op
plaatsen waar arhritis aanwezig. Zulke antilichaam-gemedieerde getargete
aflevering van cytokinen op de plaats van ziekte is een nieuw therapeutisch
concept welke voor de behandeling van chronische inflammatoire ziekten nog niet
veel toegepast wordt. In de kanker setting zijn deze strategieen echter al
succesvol.
In een CIA muis model voor artritis, laat F8IL10 een zeer goede targeting zien
selectief op plaatsen van artritis na i.v. en s.c. toediening.
Verder was F8IL10 therapeutisch actiever dan IL-10 gekoppeld aan een
antilichaam met irrelevante specificiteit. F8IL10 werkte synergistisch in
combinatie met MTX.

De chronische Inflammatoire darmziekten colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn
komen voor bij schatting 75000, veelal jongemensen in Nederland. Behandeling
vindt plaats middels anti-inflammatoire en immuunsuppressieve medicamenten. De
introductie van anti-TNF medicatie heeft gezorgd voor een sterke verbetering
bij een deel van de patienten die voorheen niet reageerden op traditionele
immuunsuppressiva. Zeer recent is een andere *biological*, Vedolizumab
geintroduceerd. Beide middelen zijn echter slechts werkzaam bij een minderheid
van de patienten en derhalve is er dringend behoefte aan nieuwe, krachtige
medicijnen die de inflammatoire respons effectief kunnen onderdrukken. Op basis
van immunologische, dierexperimentele en klinische observaties is er een sterke
rationale voor het toepassen van IL-10 in de behandeling van IBD. Eerdere
trials waren negatief, mogelijk als gevolg van een te lage lokale concentratie
van het medicijn op de plaats van ontsteking. Het F8IL10 fusiemolecuul, zoals
voorgesteld in dit onderzoek, is derhalve een logische kandidaat om nader te
onderzoeken bij deze patienten.

Primaire doel:
Evaluatie van targeting (inclusief farmacokinetiek en -dynamiek) van humaan
radiogelabeld monoklonaal antilichaam-cytokine fusie eiwit
124I-F8IL10 in 5 actieve RA patienten en 5 actieve IBD patienten in een
enkelvoudige doseringsstudie.

Secundair doel:
Onderzoeken van dosimetrie van gewrichten met artritis en interne organen.

Fase 0 enkelvoudige doserings studie in 5 actieve RA patienten en 5 actieve IBD
patienten.
Ongecontroleerde, open-label studie, monocenter.

Een enkele dosis van 0.4 mg F8IL10 gelabeld met Iodine-124 zal toegediend
worden aan patienten met artritis of IBD (totale maximale stralingsdosis van
gehele scanprocedure <13mSv).
Lokalisatie zal worden onderzocht mbv PET/CT scans.

Schema:

Visit 1: screening visit, schildklierprofylaxe wordt meegegeven voor dag -2 en
dag -1 voor start van het onderzoek.


Visit 2:
- schildklier profylaxe
- infusie 124-I-F8IL10
- PET-CT 0.5-1 uur na infusie
- bloed afname voor lab en bepaling farmacokinetiek en -dynamiek

Visit 3:
- schildklier profylaxe
- PET-CT 24 uur na infusie
- bloed afname voor lab en bepaling farmacokinetiek en -dynamiek

Visit 4: (NB deze PET-CT scan vervalt indien de (tijds-)belasting te groot
wordt voor de patient)
- schildklier profylaxe
- PET-CT 72 uur na infusie
- bloed afname voor lab en bepaling farmacokinetiek en -dynamiek

Ongemakken en risico's:
- Bloedafname; evt blauwe plek na prikken
- Inbrengen van 2 infusen; evt blauwe plek na prikken
- 3x PET-CT scan; stralingsbelasting van in totaal 13 mSv
- Zeer beperkte kans op allergische reactie op onderzoeksmiddel