Infliximab top-down behandeling van ziekte van Crohn bij kinderen

Ziekte van Crohn is een ongeneeslijke, beperkende inflammatoire darmziekte die
zich bij 25% van alle Crohn patiënten reeds op kinder of adolescentenleeftijd
manifesteert. Bij ziekte van Crohn is levenslang medicatie nodig en de ziekte
gaat vaak gepaard met ernstige complicaties.
De toepassing van tumor necrose factor (TNF) blokkers heeft het beleid ten
aanzien van ziekte van Crohn drastisch gewijzigd. Infliximab (IFX) is de enige
TNF blokker die geregistreerd i voor de behandeling van pediatrische ziekte van
Crohn. Momenteel is IFX gebruik gereserveerd voor patiënten waarbij
conventionele therapie (zoals azathioprine) gefaald heeft. In plaats van deze
'step-up' benadering, is de 'top-down' benadering, waarbij IFX geïntroduceerd
wordt in een vroeg stadium van de ziekte waarin mogelijk betere respons is op
immuunmodulatie, potentieel effectiever. Bij immuunmodulator naïve volwassen
patiënten is al aangetoond dat 'top-down' IFX behandeling in staat is het
naturlijke beloop van de ziekte positief te beïnvloeden. 'Top-down' IFX op
kinderleeftijd kan het ontstaan van stricturen en/of fistels waarvoor
chirurgisch ingrijpen noodzakelijk is mogelijk voorkomen of uitstellen. bij
kinderen zijn farmacokinetische and -dynamische data betreffende IFX schaars.
Mucosaal herstel, in kaart gebracht door endoscopy, voorspelt een positieve
uitkomst bij volwassen Crohn patiënten.

Het doel van het onderzoek is het vaststellen van de effectiviteit en
veiligheid van 'top-down' IFX behandleing in matig tot ernstigeziekte van Crohn
op kinderleeftijd.

De onderzoeksopzet is een internationale open-label gerandomiseerde
gecontroleerde trial in 3 academische centra in Nederland, 1 algemeen
ziekenhuis in Nederland, 1 academisch centrum in Brussel, België en 1
academisch centrum in Rome, Italië.

Patiënten worden gerandomiseerd naar 'top-down' IFX behandeling of conventionele 'step-up' behandeling. a. Behandelingsarm 1: 'Top-down' IFX behandeling bestaand uit 5 IFX infuzen van 5 mg/kg (IFX inductie bij week 0, 2 en 6, gevolgd door 2 onderhouds infusies elke 8 weken) gecombineerd met orale azathioprine (AZA) 2-3 mg/kg, eenmaal daags als onderhoudsbehandeling. IFX zal gediscontinueerd worden na 5 IFX infusies, terwijl AZA wordt gecontineerd. b. Behandelingsarm 2: Step-up behandeling bestaand uit conventionele inductie behandeling zijnde prednisolon oraal 1 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal daags gedurende for 4 weken, waarna prednisolon gedurende 6 weeks wordt afgebouwd tot stop, gecombineerd met azathioprine (AZA) 2-3 mg oraal, eenmaal daags, als onderhoudsbehandeling. Patiënten die niet reageren op deze therapie worden behandeld met IFX inductie en vervolgens IFX onderhoudsbehandeling. c. In beide behandelingsarmen wordt IFX ge/herstart in het geval van een ziekte exacerbatie (ziekte activiteit score index > 30 of toename van deze index met 1 5 of meer). Patiënten die starten met IFX zullen behandeld worden met IFX inductiie gevolgd door onderhoudstherapie, zijnde elke 8 weken een IFX infuus. Patiënten die herstarten met IFX zullen behandeld worden met IFX onderhoudstherapie, zijnde elke 8 weken een IFX infuus (voorafgegaan door re-inductie op indicatie, afhankelijk van de noodzaak hiertoe, beoordeeld door de behandeliend arts). Patiënten met verlies van respons op IFX zullen een geïntensifeerd behandelingsschema krijgen door het interval te verkorten tot 6 weken en/of de dosis te verdubbelen naar 10 mg/kg.

De voornaamste belasting voor de studie participanten is de intraveneuze
infusie van infliximab (5 mg/kg in 2 uur; totaal 5 maal) voor patiënten in de
top-down arm en het ondergaan van een coloscopie in week 10 voor alle
patiënten. de gestandaardiseerde studie vervangen reguliere visites en
bloedafnames worden gecombineerd met reguliere bloedafnames, waardoor dit een
minimale belasting is.

Het voordeel van de zogeheten top-down behandeling is mogelijke preventie van
complicaties zoals groeivertraging, fistel- en/of strictuurvorming waarvoor
chirurgish ingrijpen noodzakelijk is. Het voordeel van de coloscopie is het in
kaart brengen van mucosale genezing, waarvan bij volwassen Crohn patiénten
aangetoond is dat de aanwezigheid hiervan een gunstige prognose voorspelt.

Mogelijke risico's zijn de zorgen dat infliximab (en andere anti-TNF medicatie)
mogelijkerwijs het risico op het ontwikkelen van een maligniteit vergroot. Een
speciaal type lymfoom, het hepatosplenisch T-cel lymfoom is bij 22
inflammatoire darmziekte patiënten en behandling hiervoor wereldwijd in de
literatuur vermeld (zie E9).

Gezien de grote zeldzaamheid en de veelvoudige complicaties die optreden bij
niet of onvoldoende gecontroleerde inflammatoire darmziekte, lijkt het voordeel
van de behandeling op te wegen tegen het potentiele risico.