Een essentieel fase 2 onderzoek van ponatinib (AP24534) bij patiënten met refractaire chronische myeloïde leukemie en pH+ acute lymfoblastische leukemie

1. Patiënten moeten CML hebben, onverschillig welke fase (CP, AP, of BP van elk fenotype) of Ph+ ALL (zoals gedefinieerd in 12.3 en 12.4).
a. Bij alle patiënten moet 42 dagen of minder vóór het begin van de behandeling een cytogenetische beenmergscreening (BM) met conventionele bandering worden uitgevoerd.
b. Onderzoek van minstens 20 metafasen is vereist. Als er minder dan 20 metafasen worden bestudeerd, moet het BM-aspiraat worden herhaald.
Patiënten moeten aan criterium 2 of 3 voldoen:
2. Eerder behandeld met en resistent tegen of intolerant voor dasatinib of nilotinib:
2.1 Resistentie wordt als volgt gedefinieerd voor CML CP patiënten (CP op het moment van de start van de behandeling met dasatinib of nilotinib). Patiënten moeten ten minste voldoen aan 1 criterium.
a. drie maanden na de start van de therapie: geen cytogenetische respons (>95% pH+) of kan geen CHR bereiken.
b. zes maanden na de start van de therapie: minder dan een geringe cytogenetische respons (>65% pH+).
c. twaalf maanden na de start van de therapie: minder dan een PCyR (>35% pH+).
d. op enig moment na de start van de therapie, ontwikkeling van nieuwe BCR-ABL kinasedomeinmutaties in de afwezigheid van CCyR.
e. op enig moment na de start van de therapie, ontwikkeling van nieuwe klonale evolutie in afwezigheid van CCyR.
f. op enig moment na de start van de therapie, verlies van cytogenetische respons [vanaf compleet (0%), gedeeltelijk (1% tot 35%), gering (36% tot 65%), of minimaal (66% tot 95%) tot een respons die minstens 1 klasse erger is], bevestigd bij ten minste 2 opeenvolgende analyses, met minstens 4 weken ertussen.
g. op enig moment na de start van de therapie, uitbreiding van de ziekte (tot AP of BP).
2.2 Resistentie wordt als volgt gedefinieerd voor CML AP patiënten (AP op het moment van de start van de behandeling met dasatinib of nilotinib). Patiënten moeten ten minste voldoen aan 1 criterium.
a. drie maanden na de start van de therapie: kan geen MaHR bereiken.
b. op enig moment na de start van de therapie, verlies van een MaHR, bevestigd in minstens 2 opeenvolgende analyses met minstens 4 weken ertussen.
c. op enig moment na de start van de therapie, ontwikkeling van nieuwe BCR-ABL kinasedomeinmutaties in de afwezigheid van MaHR.
2.3 Resistentie wordt als volgt gedefinieerd voor CML BP patiënten (BP op het moment van de start van de behandeling met dasatinib of nilotinib) en Ph+ ALL patiënten. Patiënten moeten ten minste voldoen aan 1 criterium.
a. één maand na de start van de therapie: kan geen MaHR bereiken.
b. op enig moment na de start van de therapie, verlies van een MaHR, bevestigd in minstens 2 opeenvolgende analyses met minstens 1 week ertussen.
c. op enig moment na de start van de therapie, ontwikkeling van nieuwe BCR-ABL kinasedomeinmutaties in de afwezigheid van MaHR.
2.4 Intolerantie voor dasatinib of nilotinib wordt gedefinieerd als:
a. niet-hematologische intolerantie: Patiënten met klasse 3 of 4 toxiciteit terwijl zij worden behandeld of met hardnekkige klasse 2 toxiciteit, geen respons op optimale behandeling, inclusief dosisaanpassing (tenzij dosisvermindering niet wordt overwogen in het belang van de patiënt als de respons reeds minder dan optimaal is) in de afwezigheid van een CCyR voor CP patiënten of MaHR voor AP, BP of Ph+ ALL patiënten.
b. hematologische intolerantie: Patiënten met klasse 3 of 4 toxiciteit (absolute neutrofieltelling [Absolute Neutrophil Count, ANC] of trombocyten) tijdens de behandeling, die terugkomt na dosisvermindering tot de laagste dosering die door de fabrikant wordt aanbevolen (80 mg dagelijks [QD] voor dasatinib; 400 mg QD voor nilotinib) in de afwezigheid van een CCyR voor CP patiënten of MaHR voor AP, BP of Ph+ ALL patiënten.
NB: Hoewel de bovengenoemde criteria mislukking na dasatinib of nilotinib definiëren (meestal volgens Baccarani et al., 2009), komen patiënten in aanmerking die zijn doorgegaan met een latere lijntherapie als de behandeling met dasatinib of nilotinib is mislukt.
OF
3. Ontwikkelen van T315I-mutatie na een TKI-therapie.
3.1 Patiënten met T315I-mutatie na enige TKI hoeven niet te zijn behandeld met dasatinib of nilotinib.
3.2 Patiënten met T315I in CP moeten minder hebben dan een CCyR (>0% pH+).
3.3 Patiënten met T315I in AP, BP, of Ph+ ALL moeten minder hebben dan een MaHR.
3.4 Patiënten met een eerder doorgemaakte T315I-mutatie komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Echter, alleen patiënten met een T315I-mutatie die wordt gedetecteerd door directe sequentiebepaling in een bloedmonster van voor de behandeling gebruik makende van het centrale laboratorium voor het onderzoek, worden in de T315I subgroep geanalyseerd. Meer informatie vindt u in sectie 12.5 van het protocol.
Patiënten moeten aan alle resterende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor het onderzoek:
4. Moet 18 jaar of ouder zijn.
5. Schriftelijke toestemming geven na ontvangst informatie.
6. astern Cooperative Oncology Groep (ECOG) prestatiestatus * 2.
7. inimale levensverwachting van 3 maanden of langer.
8. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatinine < 1,5 × bovenste limiet van normaal (ULN) voor de instelling.
9. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als:
a. totaal bilirubine < 1,5 × ULN,
b. alanineaminotransferase (ALT [SGTP]) en aspartaamaminotransferase (AST [SGOT]) < 2,5 × ULN voor de instelling (<5 × ULN als lever aangedaan met leukemie),
c. protrombinetijd (PT) < 1,5 × ULN.
10. Normale pancreatitisstatus, gedefinieerd als:
a. lipase * 1,5 × ULN voor de instelling,
b. amylase * 1,5 × ULN voor de instelling.
11. Normaal QTcF interval op evaluatie elektrocardiogram (ECG) bij screening, gedefinieerd als QTcF van * 450 ms bij mannen of * 470 ms bij vrouwen.
12. Voor vrouwen die nog kinderen kunnen krijgen moet een zwangerschapstest met negatief resultaat worden gedocumenteerd vóór de inclusie.
13. Vrouwelijke en mannelijke patiënten die nog kinderen kunnen krijgen moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve vorm van contraceptie met hun seksuele partner tijdens de gehele deelname aan dit onderzoek.
14. Capaciteit om aan de onderzoeksprocedures te voldoen, naar mening van de onderzoeker.

Patiënten komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als zij aan een of meer van de volgende exclusiecriteria voldoen:
1. heeft TKI-therapie gekregen minder dan 7 dagen vóór het krijgen van de eerste dosis ponatinib, of zijn niet hersteld (> klasse 1 volgens NCI CTCAE, v. 4.0) van complicaties (behalve haaruitval) wegens eerder toegediende middelen.
2. heeft de volgende andere behandelingen gekregen:
a. voor patiënten met CP of AP: heeft hydroxyurea of anagrelide gekregen minder dan 24 uur vóór het krijgen van de eerste dosis ponatinib, interferon of cytarabine, of immunotherapie minder dan 14 dagen, of enige andere cytotoxische chemotherapie, radiotherapie, of onderzoeksbehandeling minder dan 28 dagen vóór het krijgen van de eerste dosis ponatinib.
b. voor patiënten met BP: heeft chemotherapie gekregen minder dan 14 dagen vóór het krijgen van de eerste dosis ponatinib. Anders is 2a van toepassing.
c. voor patiënten met Ph+ ALL: heeft corticosteroïden ontvangen minder dan 24 uur vóór het krijgen van de eerste dosis ponatinib, of vincristine minder dan 7 dagen vóór het krijgen van de eerste dosis ponatinib, of heeft andere chemotherapie ontvangen minder dan 14 dagen vóór het krijgen van de eerste dosis ponatinib. Anders is 2a van toepassing.
d. alle patiënten zijn uitgesloten indien zij niet hersteld zijn (>klasse 1 volgens NCI CTCAE, v. 4.0) van complicaties (behalve haaruitval) wegens eerdere toegdiende middelen.
3. heeft autologe of allogene stamceltransplantatie ondergaan < 60 dagen vóór het krijgen van de eerste dosis ponatinib; enig bewijs van nog actieve Graft Versus-Host Disease (GVHD), of GVHD waarvoor immunosuppressiva nodig zijn.
4. neemt medicatie waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met Torsades de Pointes. Deze verboden medicaties zijn vermeld in bijlage B.
5. heeft gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva nodig anders dan corticosteroïden die voor een korte behandeling zijn voorgeschreven.
6. is eerder behandeld met ponatinib.
7. Patiënten met CML CP worden uitgesloten als zij in CCyR zijn.
8. Patiënten met CML AP, CML BP, of Ph+ ALL worden uitgesloten als zij in
MaHR zijn.
9. heeft actieve aandoening van het centrale zenuwstelsel (Central Nervous System, CNS) zoals aangetoond door cytologie of pathologie. In de afwezigheid van klinische CNS-ziekte is geen lumbaalpunctie benodigd. Een geschiedenis van CNS-aantasting is op zich geen reden voor uitsluiting als de CNS is genezen met een gedocumenteerde negatieve lumbaalpunctie.
10. heeft significante of actieve cardiovasculaire aandoeningen, specifiek inclusief, maar niet beperkt tot:
a. myocardinfarct minder dan 3 maanden vóór de eerste dosis ponatinib,
b. eerder doorgemaakte klinisch significante atriale aritmie of enige ventriculaire aritmie,
c. niet-stabiele angina minder dan 3 maanden vóór de eerste dosis ponatinib,
d. congestief hartfalen minder dan 3 maanden vóór de eerste dosis ponatinib.
11. Heeft een significante bloedingsstoornis niet gerelateerd tot CML of Ph+ ALL.
12. heeft een voorgeschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik.
13. heeft een ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden >450 mg/dL).
14. heeft malabsorptiesyndroom of een andere maag-darmaandoening die de absorptie van oraal toegediende ponatinib zou kunnen beïnvloeden.
15. is in de afgelopen 3 jaar gediagnosticeerd met een andere primaire maligniteit (behalve voor niet-melanoom huidkanker of baarmoederhalskanker in situ, of onder controle zijnde prostaatkanker, die binnen 3 jaar zijn toegestaan).
16. is zwanger of geeft borstvoeding. Vrouwen die nog kinderen kunnen krijgen moeten akkoord gaan met een effectieve vorm van contraceptie vanaf het moment dat zij de geïnformeerde toestemming tekenen tot en met het follow-up bezoek ongeveer 30 dagen na de laatste dosis ponatinib.
17. heeft een grote operatie ondergaan (met uitzondering van kleine chirurgische procedures zoals katheterplaatsing of BM-biopsie) minder dan 14 dagen vóór de eerste dosis ponatinib.
18. heeft aanhoudende of actieve virusinfectie (inclusief een bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntie [HIV], hepatitis B [HBV] of hepatitis C [HCV]). Testen op deze virussen is niet nodig in de afwezigheid van geschiedenis.
19. lijdt aan enige aandoening of ziekte die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of de evaluatie van de veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel zou verstoren.