TONI studie: slimme vernevelaar voor tobramycine bij kinderen met cystic fibrosis: farmacokinetiek en veiligheid

Met deze studie wordt onderzocht of verneveling met tobramycine met de I-neb
equivalent is aan verneveling met de standaard vernevelaar PariLCPlus bij
kinderen met cystic fibrosis (CF).
Tobramycine verneveling is effectief gebleken bij eradicatie van vroege
Pseudomonas Aeroginosa (PA) infectie bij kinderen met CF. Tobramycine verbetert
ook de longfunctie bij kinderen die chronisch gekoloniseerd zijn met PA. In
beide groepen is de kwaliteit van verneveling en therapietrouw van uiterst
belang voor de uiteindelijke werkzaamheid. Echter, verneveling is een
dagelijks terugkerend tijdrovende proces voor kinderen met CF. Hierdoor is de
therapietrouw en kwaliteit van verneveling vaak laag, waardoor de effectiviteit
van behandeling ook lager is. Een snelle vernevelaar zal de kwaliteit van leven
sterk verbeteren. Met de zeer efficiente I-neb vernevelaar wordt de
verneveltijd teruggebracht van 25 naar 4 minuten, in vergelijking met de
PariLCPlus.
De I-neb wordt al op grote schaal gebruikt door volwassenen en ook steeds meer
door kinderen. Echter, de vernevelaar is nog niet getest bij de kinderpopulatie
en daardoor is er weinig bekend over de farmacokinetiek en veiligheid van de
medicatie die door deze populatie wordt gebruikt in combinatie met de I-neb.
Dosis adviezen zijn gebaseerd op in vitro testen en studies bij volwassenen.
Dezelfde volwassen doseringen worden ook bij kinderen gebruikt. Theoretisch kan
de efficiente I-neb tot hogere bloedspiegels en daardoor tot potentieel
toxische effecten leiden. Voordat de I-neb geimplementeerd kan worden in de
reguliere zorg voor kinderen met CF, moet men eerst vaststellen dat de I-neb
veilig gebruikt kan worden in deze populatie. Daarom willen we graag
onderzoeken of verneveling met de aanbevolen dosering tobramycine bij gebruik
van de I-neb veilig is bij kinderen. Indien verneveling met de I-neb equivalent
is aan verneveling met de PariLCPlus en er ontstaat geen toxiciteit, dan kan de
I-neb veilig gebruikt worden. Echter, als er wel toxiciteit ontstaat, dienen er
dosis aanpassingen gedaan te worden om lange termijn schade te voorkomen.

Primair doel: om te onderzoeken of farmacokinetiek van de aanbevolen dosering
verneveld tobramycine, gedefinieerd als serum tobramycine Area Under the Curve
(AUC0-24hr), met de I-neb (75 mg) is equivalent aan de PariLCPlus (300 mg)
vernevelaar bij kinderen met CF in de leeftijd van 6-18 jaar.

Secundaire doelen: 1) Veiligheid beoordelen van I-neb tobramycine
verneveltherapie, 2) om farmacokinetiek van I-neb tobramycine verneveling te
vergelijken tussen kinderen met CF van 6-11 jaar en 12-18 jaar en 3) om het
gebruik en gebruiksgemak te bepalen van de I-neb vernevelaar.

Open label, multicenter, gerandomiseerde gecontrolleerde cross-over studie.

24 patienten zullen thuis 28 dagen tobramycine gaan vernevelen met de I-neb vernevelaar.

De onderzoekspopulatie bij deze studie zijn kinderen, omdat er maar zeer
beperkte informatie beschikbaar is over verneveling met de I-neb in deze
populatie. Echter, vooral bij kinderen met CF zal de kwaliteit van leven sterk
verbeteren door de beschikbaarheid van een snellere en meer gemakkelijke
vernevelaar.
Kinderen die deelnemen vernevelen zelf thuis en komen twee keer naar het
ziekenhuis voor een studie bezoek. Tijdens deze bezoeken zullen er een aantal
testen uitgevoerd worden, zoals longfunctietesten, gehoorstesten en bloed/urine
afname. De risico's door deelname zullen klein zijn. Tobramycine (Bramitob) is
een geregistreerd medicijn sinds 2007 voor de behandeling van chronische PA
longinfectie bij CF-patienten van 6 jaar en ouder. Tobramycine verneveling bij
kinderen met CF is effectief en veilig gebleken in vele studies. Tobramycine
verneveling met de I-neb wordt al op grote schaal toegepast in het Verenigd
Koninkrijk bij CF-patienten met PA longinfectie. Echter, er is weinig
wetenschappelijke data beschikbaar over deze toepassing. Ernstige en
levensbedreigende bijwerkingen zijn niet beschreven. Het efficiente ontwerp van
de I-neb zou tot een hogere systemische blootstelling van tobramycine kunnen
leiden. Echter, door de korte tijdsperiode van blootstelling (30 dagen) en
gereduceerde dosis bij verneveling met de I-neb verwachten wij dat alle
potentiele toxische effecten klein en reversibel zullen zijn.