Preventie van delirium door vroegtijdige pharmacologische interventie: haloperidol profylaxe bij acuut opgenomen oudere patiënten. De 'HARPOON' studie.

Delirium is een veel voorkomende en ernstige bijwerking van (acute) ziekte, met
name bij de oudere patiënt. Prevalentie cijfers in het ziekenhuis lopen uiteen
van 8.6% tot 52% in patiënten van 65 jaar en ouder. Delirium is geassocieerd
met slechtere uitkomstmaten, een verhoogde morbiditeit, langere ziekenhuis
opnameduur en mortaliteit, met daaraan gekoppeld een toename van medische
kosten.
Op basis van cijfers van het Centraal Bureau voor Statistiek (CBS) blijkt dat
het aantal klinische ziekenhuisopnames van patienten boven de 65 jaar sinds
1980 alleen maar stijgt. In 2009 was het aantal klinische opnames van patiënten
in de leeftijd van 65 tot 80 jaar in de regio Noord-Holland 2441.8 per 10.000
personen in de bevolking, wat bijna twee keer zoveel is als het aantal
klinische opnames in de leeftijd van 45 to 65 jaar. Het aantal klinische
opnames van patiënten boven de leeftijd van 80 jaar in dezelfde regio bedroeg
zelfs 3687.8 per 10.000 personen in de bevolking. De verwachting is dat in de
komende jaren deze aantallen alleen maar groter zullen worden vanwege de
vergrijzing. Onlosmakelijk verbonden zal ook het aantal patiënten wat een
delirium ontwikkelt tijdens de ziekenhuisopname, en de daarmee gepaard gaande
negatieve gezondheids- en economische uitkomsten, stijgen.
Primaire, niet-farmacologische preventiestrategieën blijken een belangrijke rol
te spelen in de preventie van delirium. Implementatie van dergelijke
(ziekenhuis) protocollen is in praktijk echter vaak complex. Er lijkt een
potentiële rol weggelegd voor prophylaxe met een lage dosering haloperidol, een
typisch antipsychoticum welke gebruikt wordt in de behandeling van delirium
symptomen, in patiënten die een verhoogd risico op het ontwikkelen van een
post-operatief delier hebben. Weinig, doch positief bewijs, is afkomstig van
single-centre studies die het effect van een lage dosering haloperidol (<2mg)
op het ontwikkelen van post-operatief delirium in oudere patiënten bekijken.

In deze dubbelblinde, gerandomiseerde en placebo-gecontroleerde studie willen
wij het effect van haloperidol prophylaxis bovenop standaard zorg bekijken in
een brede patiëntengroep van 70 jaar en ouder, welke acuut worden opgenomen in
het ziekenhuis vanaf de spoedeisende hulp voor interne geneeskunde of
chirurgisch specialisme, en bij opname een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van delirium tijdens opname.

Onze hypothese is dat het vroeg starten van haloperidol prophylaxis bij
patiënten van 70 jaar en ouder met een verhoogd risico op het ontwikkelen van
delirium, de incidentie van delirium in het ziekenhuis in deze patiëntengroep
met 10% verminderd wordt. Mocht delirium toch ontstaan gedurende de
ziekenhuisopname, dan verwachten wij dat deze minder heftig zal verlopen en de
episode tevens korter zal duren in de haloperidol groep.

Primaire doelstelling:
Wat is het effect van vroege haloperidol prophylaxis (2x/dag 1mg oraal) op de
incidentie, duur en ernst van delirium in risico-patiënten van 70 jaar en ouder
die via de spoedeisende hulp worden opgenomen in het ziekenhuis voor de interne
geneeskunde of chirurgisch specialisme?

Secundaire doelstelling:
Het beschrijven van onderstaande eindpunten en verschillen daarin tussen beide
interventie groepen.
- tijd tot het ontstaan van delirium (in dagen, geteld vanaf opname dag 1);
- gemiddelde ziekenhuis opname duur (in dagen);
- mortaliteit gedurende ziekenhuisopname en binnen 6 maanden na ontslagdatum;
- zelf-rapportage en wetenschappelijk vertegenwoordiger-rapportage m.b.t.
lichamelijk en cognitief functioneren bij opname, alsmede op 3 en 6 maanden na
ontslagdatum uit het ziekenhuis;
- wordt er na ontslag uit het ziekenhuis gebruik wordt gemaakt van aanvullende
(medische) (thuis) zorg of opname in een zorg/revalidatie instelling;
- ziekenhuis- en 6-maanden mortaliteit;
- kosteneffectiviteit t.a.v. bovenstaande.

Een mulitcenter, gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde
interventie studie.

Nadat door de onderzoeker zowel mondeling als schriftelijk uitleg is gegeven
aan de patient en/of wettenlijk vertegenwoordiger over de toedracht van het
onderzoek, de voor- en nadelen en de tijdsinvestering, zal om schriftelijke
toestemming voor deelname in het onderzoek gevraagd worden.

Er wordt gekeken op de patiënt in aanmerking komt voor deelname aan de hand van
de inclusie criteria en de 3 risico vragen zoals aanbevolen in het landelijke
Veiligheid Management Systeem (VMS).
1. Heeft u geheugenproblemen?
2. Heeft u in de afgelopen 24 uur hulp nodig gehad bij zelfzorg?
3. Zijn er bij een eerdere opname of ziekte perioden geweest dat u in de war
was?
Patiënten met een verhoogd risico op delirium (één of meer positieve
antwoorden) en die verder in aanmerking komen voor studiedeelname worden
gerandomiseerd voor interventie met een lage dosering haloperidol of placebo
(1.0mg, 2 keer per dag 1 tablet om 12.00u en 20.00u) nadat schriftelijk
informed consent verkregen is. De maximale duur van de interventie is 7 dagen.
Het verloop van de ziekenhuisopname van niet-risico patiënten zal retrospectief
geanalyseerd worden aan de hand van statusonderzoek.
Diverse parameters zullen worden gemeten gedurende de studie. Bij opname worden
patiëntkenmerken gedocumenteerd. Een ECG en laboratoriumdiagnostiek zal worden
gedaan als onderdeel van de standaard SEH diagnostiek. Aanvullend zullen twee
keer 2 extra buisjes bloed à 10ml worden afgenomen (eenmaal bij opname/op de
SEH en eenmaal op opname dag 4) en opgeslagen in een -80ºC vriezer voor
plasma-haloperidol bepaling en toekomstig onderzoek. Een ECG wordt standaard
minimaal bij inclusie, na 24 uur (eerste 2 giften), na 72 uur (6 giften) en
indien mogelijk aan het einde van de studie interventie periode (7 dagen na
start van de studie interventie) gemaakt. Wanneer de patiënt QTc verlengende
medicatie gebruikt naast de studiemedicatie, of de QTc >450ms (mannen) of
>460ms (vrouwen) en <500ms is, of als er sprake is van een QTc verlenging van
>25% vergeleken met het opname-ECG, wordt het ECG iedere 24 uur herhaald totdat
een steady-state QTc is bereikt. De studiemedicatie wordt gestopt als de QTc
*500ms is. Een waarschuwingslijst met betrekking tot medicatie
gecontraïndiceerd bij gelijktijdig gebruik van haloperidol is opgenomen in het
protocol is opgenomen in het zakkaartje. Tevens is er een interactie
waarschuwing in het (digitale) medicatie voorschrijfsysteem van het ziekenhuis
voor graad 1 interactie medicatie.

De onderzoeker zal bij iedere patiënt en/of wettelijk vertegenwoordiger 4
vragenlijsten afnemen om cognitief- en fysiek functioneren voor opname vast te
stellen: de 6-item cognitive impairment test (CIT), index of independence in
activities of daily living (Katz ADL), instrumental activities of daily living
(Lawton IADL) en de 'verkorte informantvragenlijst over cognitieve
achteruitgang bij ouderen' (IQCODE-N). De aanwezigheid van delirium symptomen
bij opname/presentatie op de SEH zal worden beoordeeld aan de hand van de
Confusion Assessment Method (CAM) - ICU. Bij een positieve CAM-ICU zal de
diagnose delirium bij opname gesteld worden aan de hand van de DSM-IV criteria.
Gedurende de ziekenhuis opname zal iedere proefpersoon dezelfde *high standard
delirium zorg* ontvangen, zoals optimale oriëntatie maatregelen, screenen voor
reversibele deliriumfactoren etc. Naast dagelijkse onderzoeken en visite door
de behandelend arts, zal de onderzoeker ten minste op dag 2, 4, en (indien
mogelijk) 8 van de studie langsgaan bij de proefpersonen voor een uitgebreid
lichamelijk onderzoek om eventuele bijwerkingen van de interventie
(vroegtijdig) te kunnen ondervangen. Gedurende de maximale duur van 7
interventiedagen zal 3 keer per dag een Delirium Observation Screening (DOS)
score worden afgenomen door de verpleegkundige, volgens de standaard procedure
beschreven in het lokale delirium ziekenhuisprotocol. Zodra er sprake is van
delirium symptomen (gemiddelde DOS score van *3/24 uur), zal de diagnose
delirium worden vastgesteld door de geriater of psychiater aan de hand van de
DSM-IV criteria.

Als er zich gedurende de (maximaal) 7 dagen interventie geen delirium symptomen
ontwikkelen, wordt de interventie gestopt. Als de patiënt dan nog steeds
opgenomen is in het ziekenhuis, zal de DOS score worden afgenomen met dezelfde
frequentie af volgens protocol (3 keer per dag). Indien een delirium is
vastgesteld o.b.v. DSM-IV criteria, zal de onderzoeker de DRS-R-98 één keer per
dag afnemen totdat delirium symptomen verdwenen zijn. De status zal
retrospectief worden nagekeken om het verdere opnamebeloop te evalueren.

Indien delirium gediagnosticeerd wordt binnen de 7 dagen interventie, wordt de
studiemedicatie gestopt. Er zal onmiddellijk gedeblindeerd worden volgens
protocol. De behandelend arts zal verder beslissen over het beleid rondom het
delirium. De verpleegkundige neemt de DOS lijst met dezelfde frequentie af
volgens protocol (3 keer per dag) en de onderzoeker zal de DRS-R-98 1 keer per
dag afnemen. Zowel de DOS lijst als de DRS-R-98 wordt afgenomen totdat de
delirium symptomen verdwenen zijn, de patiënt ontslagen wordt uit het
ziekenhuis of vanwege een andere reden (bijvoorbeeld IC opname) niet in staat
is verder aan het onderzoek mee te doen.

Bij patiënten die binnen de 7 dagen interventie periode ontslagen worden uit
het ziekenhuis zal getracht worden de interventie de dag voor ontslag te
stoppen, aangezien de halfwaardetijd van orale haloperidol ongeveer 12-38 uur
bedraagt. Op de ochtend van ontslag zal zo mogelijk nog een uitgebreid
lichamelijk onderzoek door de onderzoeker plaatsvinden. Patiënten kunnen altijd
de onafhankelijk arts of iemand van de onderzoeksgroep bereiken voor vragen.

Samengevat stopt de toediening van de interventie na 7 dagen wanneer zich geen
delirium heeft ontwikkeld, of eerder, op het moment dat zich een delirium heeft
ontwikkeld of de patiënt niet meer aan het onderzoek mee kan/wil doen.
Participatie aan het onderzoek in het ziekenhuis stopt wanneer patiënten worden
overgeplaatst naar een afdeling waar praktische uitvoering niet mogelijk is
(bijvoorbeeld opname op de intensive care), de patiënt ontslagen wordt naar
huis, of overlijdt. De patiënt zal dan nog wel meegenomen worden in de
follow-up. Ook als de patiënt gedurende de studie het informed consent intrekt,
zal gevraagd worden of wij de patiënt nog wel telefonisch mogen benaderen
gedurende de follow-up periode (respectievelijk 3- en 6 maanden na ontslag uit
het ziekenhuis).
Aan het einde van de studie worden de statussen van alle geïncludeerde
patiënten bekeken.

In geval van klinisch relevante (ernstige) bijwerkingen (mogelijk) gerelateerd
aan de interventie, of wanneer delirium gediagnosticeerd wordt binnen de 7
dagen interventie periode, wordt de blindering opgeheven. Dit is 24 uur per
dag, 7 dagen per week mogelijk via contactgegevens vermeld op de
studiemedicatie verpakking. Procedure en argumentatie zal schriftelijk
gedocumenteerd en ondertekend worden door degene die de blindering opheft.

Op 3 en 6 maanden na ontslag uit het ziekenhuis zullen alle geïncludeerde
proefpersonen of de wettelijk vertegenwoordiger/familielid thuis worden
opgebeld om met behulp van een korte vragenlijst ((I)ADL, 6-CIT) te evalueren
hoe het lichamelijk en cognitief functioneren op dat moment is, alsmede hoe het
beloop na ziekenhuisopname is geweest (heropnames, gebruik van aanvullende
medische zorg of overlijden).

Beide interventiegroepen ontvangen de standaard zorg zoals in het ziekenhuis zou gebeuren buiten studieverband. Alle deelnemende patiënten worden na tekenen van informed consent gerandomiseerd op de spoedeisende hulp om in een van de twee studie armen terecht te komen. Gedurende de eerste 7 achtereenvolgende dagen van opname krijgt de ene groep 2x per dag (12.00u en 20.00u) een tablet van 1 mg haloperidol of placebo, gestart op opnamedag 1 (< 24 uur).

- BELASTING:
Patiënten worden gevraagd mee te werken aan de studie en de daarbij behorende
observationele/vragenlijsten op de spoedeisende hulp en op de afdeling. Tevens
zullen 2 extra buisjes bloed worden afgenomen à 10ml (dit kan tegelijk worden
afgenomen met het standaard labrondje op de spoedeisende hulp, via het infuus
of indien dit niet lukt zal een extra venapunctie worden gedaan).
Aan het eind van studie zal met iedere patiënt (of de wettelijk
vertegenwoordiger) twee keer telefonisch contact worden gezocht,
respectievelijk 3 en 6 maanden na ontslag, duur telefoongesprek ± 20 minuten.
Tijdens beide telefonische afspraken zullen een aantal standaard vragen (o.a.
over zorggebruik, heropnames in ziekenhuis, overlijden) en een (I)ADL en 6-CIT
vragenlijst afgenomen worden. Dit geldt voor zowel patiënten in de
interventiegroep met haloperidol als voor de patiënten in de placebogroep.

De maximale tijdsinvestering per patiënt zal voor de gehele studieduur uitkomen
op maximaal 8 uur, opgebouwd uit:
- CAM * ICU/DSM-IV criteria: ± 5 minuten, frequentie: indien noodzakelijk
geacht, eenmalig bij opname.
- 6-item CIT: ± 2 minuten, frequentie: eenmalig bij opname, en 2x tijdens
telefoongesprek op respectievelijk 3 en 6 maanden na ontslagdatum uit het
ziekenhuis.
- IADL en ADL: ± 15 minuten, frequentie: eenmalig bij opname, en 2x tijdens
telefoongesprek op respectievelijk 3 en 6 maanden na ontslagdatum uit het
ziekenhuis.
- IQCODE-N: ± 5 minuten, frequentie: eenmalig bij opname.
- DOS score: ± 2 minuten per afname, frequentie: wisselend. Valt onder de
standaard procedure volgens lokaal ziekenhuisprotocol bij risicopatiënten op,
en bij vastgesteld, delirium. In ieder geval 3x/dag gedurende de 7 dagen
interventieperiode.
- DRS-R-98 score: ±15-20 minuten, 1x/dag indien delirium vastgesteld wordt
gedurende de 7 dagen interventie periode.
- Lichamelijk onderzoek en eventueel ECG: ± 30 minuten, volgens protocol
gedurende de 7 dagen interventie periode, tenminste 1x op dag 2 (na 2 giften),
dag 4 (na 6 giften), en indien mogelijk na de laatste gift/aan het eind van de
studie interventieperiode.
- Telefoongesprek op respectievelijk 3 en 6 maanden na de ontslagdatum: duur ±
20 minuten per gesprek.
Het stellen van de (aanvullende) vragenlijsten zal voor proefpersonen zeer
waarschijnlijk niet als belastend ervaren worden, daar de gemiddelde tijdsduur
per vragenlijst zeer kort is. Bovendien hoeven de deelnemers niet apart naar
het ziekenhuis te komen voor studie deelname, en worden zij in de follow-up
periode slechts twee keer thuis opgebeld.

- RISICO:
Met betrekking tot de bijwerkingen van haloperidol, zal hier gedurende de
studie door diverse maatregelen nauwlettend naar gekeken worden. Dagelijkse
standaard bloeddrukcontroles op de afdelingen zullen mogelijke
interventie-gerelateerde hypotensie snel ondervangen. Tevens loopt de
(hoofd)onderzoeker ten minste op dag 2, 4, en (indien mogelijk) 8 langs bij de
patiënt voor een (uitgebreid) lichamelijk onderzoek en te vragen naar eventuele
bijwerkingen. Het optreden van torsade de pointes is zeldzaam. Bovendien zijn
de potentieel levensbedreigende bijwerkingen beschreven in case reports met
hogere (intraveneuze) doseringen dan de dosering zoals wordt gebruikt in deze
studie. Slechts één case-report rapporteerde over torsade de pointes na een
lage orale dosering van haloperidol (4mg; nog steeds het dubbele van onze
studie dosering), echter was de patiënt in kwestie tot 2 weken daarvoor
behandeld met een hoge orale dosering haloperidol (3x5mg), zonder enige
neveneffecten. Door middel van een ECG bij opname en gedurende de interventie
periode volgens protocol (indien 24 uur na eerste gift QTc > 25% verlengd is
t.o.v. opname ECG of QTc >450ms (mannen) of >460ms (vrouwen) en *500ms),
alsmede een restrictie van het additief voorschrijven van haloperidol zal dit
nauwkeurig gemonitord worden.

- VOORDELEN:
Tot op heden zijn er geen gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studies die
gekeken hebben naar de effectiviteit of veiligheid van haloperidol in de
behandeling van delirium. De meeste informatie hierover komt van case-reports.
Meerdere reviews hebben gekeken naar de effectiviteit van haloperidol versus
benzodiazepines en andere antipsychotica. De effectiviteit van chlorpromazine,
olanzapine, risperidon en quetiapine is vergeleken, maar er is tot op heden
geen eenduidig bewijs dat een van deze antipsychotica meer effectief zijn in
het behandelen van delirium dan haloperidol (*3.5mg per dag) . Een lage
dosering haloperidol is dan ook de huidige eerste keus voor de behandeling van
delirium, aanbevolen door de American Psychiatric Association (APA) .
Haloperidol is effectief gebleken in de behandeling van delirium in
ziekenhuispatiënten, wordt over het algemeen goed verdragen met weinig
anticholinerge bijwerkingen en kan zowel oraal, intramusculair als intraveneus
worden toegediend. Het weinige bewijs als het gaat om de effectiviteit van
haloperidol als profylaxe in het voorkómen van delirium komt van drie
single-centre studies die als primaire uitkomstmaat incidentie van delirium na
operatie hadden. De resultaten van deze drie studies lopen uiteen, voornamelijk
door verschil in sample size, study design and type chirurgie. Tot op heden is
er nog geen multicentre, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studie in een
brede oudere patiëntenpopulatie gedaan.