Primaire werkzaamheidsdoel:• Het evalueren van de werkzaamheid van tocilizumab (TCZ) ten opzichte van placebo, in combinatie met een 26 weken durend prednison-afbouwschema, bij patiënten met reuscelarteriitis (RCA), afgemeten aan de proportie van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Immuunstoornissen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaten voor de werkzaamheid:
1) Beoordeling van de RCA-ziekteactiviteit op basis van de aan- of afwezigheid
van klachten en symptomen;
2) Beoordeling van de acute-faseparameters BSE en CRP;
3) Beoordeling van de dosis en duur van de prednisontoediening.
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaten voor de veiligheid:
1) Incidentie, aard en ernst van de bijwerkingen;
2) Afwijkende laboratoriumwaarden, met inbegrip van maar niet beperkt tot
neutropenie, afwijkende leverfunctietests, trombocytopenie en afwijkende
lipidespiegels;
3) Incidentie van anti-TCZ-antistoffen.
Farmacodynamische uitkomstmaten:
1) IL-6;
2) sIL-6R;
3) BSE en CRP.
Farmacokinetische uitkomstmaten:
1) TCZ-concentratie;
2) Afgeleide farmacokinetische parameters, te weten:
- AUC*, Cmax en Cmin in *steady state* voor 162 mg elke week en 162 mg elke 2
weken bij de patiënten in het farmacokinetische subonderzoek;
- TCZ-concentratie vóór de toediening (Cdal) bij alle patiënten.
Door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten
1) PGA (VAS);
2) SF-36;
3) EQ-5D;
4) FACIT-Fatigue.
Achtergrond van het onderzoek
Corticosteroïden (CS) zijn de meest gebruikte behandeling voor RCA. Hoewel CS
erg effectief zijn in het induceren van remissie van systemische ontsteking en
het voorkomen van acute schade (bijv. blindheid), gaat dit gepaard met een hoge
toxiciteitslast; 86% van de patiënten lijdt aan CS-gerelateerde klinische
bijwerkingen bij 10 jaar follow-up.
Daarnaast zijn CS niet zo effectief in het behouden van remissie; veel
patiënten (tot 50%) ervaren terugval of flare-up van symptomen tijdens reductie
of stopzetting van CS. Een effectieve en veilige behandeling zonder CS voor
patiënten met kortgeleden ontstane of refractaire RCA ontbreekt en vormt hoe
onvervulde behoefte.
Doel van het onderzoek
Primaire werkzaamheidsdoel:
• Het evalueren van de werkzaamheid van tocilizumab (TCZ) ten opzichte van
placebo, in combinatie met een 26 weken durend prednison-afbouwschema, bij
patiënten met reuscelarteriitis (RCA), afgemeten aan de proportie van patiënten
die in week 52 in aanhoudende remissie zijn, nadat het in het protocol
gedefinieerde prednison-afbouwschema is ingevoerd en nageleefd.
Belangrijkste secundaire doel:
• Het beoordelen van de effectiviteit van TCS in combinatie met een 26 weken
durend prednison-afbouwschema in vergelijking met placebo in combinatie met een
52 weken durend prednison-afbouwschema, bij patiënten met RCA, afgemeten aan de
proportie van patiënten die in week 52 in aanhoudende remissie zijn, nadat het
in het protocol gedefinieerde prednison-afbouwschema is ingevoerd en nageleefd.
Andere secundaire doelen:
1) Het beoordelen van de werkzaamheid van TCZ in combinatie met een 26 weken
durend prednison-afbouwschema in vergelijking met beide placebogroepen, bij
patiënten met RCA
2) Het beoordelen van het effect van TCZ in combinatie met een 26 weken durend
prednison-afbouwschema op de kwaliteit van leven van de patiënt ten opzichte
van beide placebogroepen, bij patiënten met RCA, op basis van de door de
patiënt gerapporteerde uitkomsten
3) Het beoordelen van de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van TCZ
in combinatie met een 26 weken durend prednison-afbouwschema bij patiënten met
RCA.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase III, multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd,
dubbelblind parallelgroeponderzoek bij patiënten met RCA. Het primaire
eindpunt, de proportie van patiënten in aanhoudende remissie, wordt na 52 weken
geëvalueerd. Na een geblindeerde periode van 52 weken (deel 1) volgt een
ongeblindeerde periode van 104 weken (deel 2), met een totale onderzoeksduur
van 156 weken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Volgens de planning zullen in totaal ongeveer 250 patiënten in het onderzoek worden opgenomen en aan een van de vier armen worden toegewezen. De patiënten worden in een verhouding van 2:1:1:1 naar een van de volgende behandelingen gerandomiseerd: • Groep A: 162 mg subcutane (s.c.) TCZ elke week (qw) + 26 weken durend prednison-afbouwschema (n = 100) • Groep B: 162 mg subcutane TCZ elke twee weken (q2w) + 26 weken durend prednison-afbouwschema (n =50) • Groep C: subcutane placebo + 26 weken durend prednison-afbouwschema (n = 50) • Groep D: subcutane placebo + 52 weken durend prednison-afbouwschema (n = 50)
Inschatting van belasting en risico
1) Procedures tijdens screening: tuberculose screening, lichamelijk onderzoek,
lichaamsfuncties, gewicht, lengte, ECG, röntgenfoto thorax, bloedmonster,
urinemonster, RCA beoordeling.
2) Procedures tijdens deel 1 (52 wkn, dubbel blind, maximaal 18 geplande
visites): lichamelijk onderzoek 1x, lichaamsfuncties iedere visite, gewicht 3x,
bloedmonster iedere visite, vragenlijsten 6x, urinemonster 1x, RCA beoordeling
iedere visite.
3) Procedures tijdens deel 2 (2e en 3e jaar, open label extensie/lange termijn
follow-up, maximaal 13 geplande visites): lichamelijk onderzoek 1x,
lichaamsfuncties 6x, gewicht 2x, bloedmonster iedere visite, vragenlijsten
iedere visite, RCA beoordeling iedere visite.
Follow-Up na afloop (2 visites): bloedmonster 1x
Bij vroegtijdige terugtrekking worden de procedures onder 3) eenmalig herhaald.
De meest voorkomende bijwerkingen van TCZ zijn verkoudheid, bijholteontsteking
en keelontsteking. Andere bijwerkingen die veel voorkomen zijn buikpijn,
zweertjes in de mond, huiduitslag, maagklachten, verhoging van de bloeddruk,
gewichtstoename, hoofdpijn, duizeligheid, hoesten, kortademigheid,
bindvliesontsteking en opzwellen van de benen, enkels en/of voeten.
Daarnaast zou men last kunnen krijgen van: diverticulitis, ernstige infectie,
kanker (Er zijn onder patiënten die met TCZ behandeld zijn maar weinig gevallen
van kanker gemeld. We kunnen een mogelijke kans op het ontstaan van kanker
echter niet uitsluiten.), verhoogde concentratie van leverenzymen, verhoging
van het cholesterolgehalte, daling van het aantal neutrofielen en andere witte
bloedcellen, daling van het aantal bloedplaatjes, overgevoeligheidsreacties en
anafylactische shock en demyeliniserende aandoeningen.
Mogelijke bijwerkingen van prednison zijn misselijkheid, overgeven, verminderde
eetlust, brandend maagzuur, slaapproblemen, overmatig zweten en acne. De
volgende bijwerkingen kunnen ook optreden, maar komen minder vaak voor:
spierpijn/spierkramp, onregelmatige hartslag, slapte, opzwellen van de
handen/enkels/voeten, gewichtstoename zonder duidelijke oorzaak, tekenen van
infectie, problemen met het zien (bijv. wazig zien), overgeven van braaksel dat
op koffieprut lijkt, zwarte ontlasting waar bloed in zit, hevige
maagpijn/buikpijn, veranderingen in uw stemming of psychische toestand (bijv.
depressie, stemmingswisselingen, agitatie), vertraagde wondgenezing, dunner
worden van de huid, botpijn, veranderingen in de menstruatiecyclus, opgeblazen
gezicht, insulten (toevallen), snel last krijgen van blauwe plekken/bloedingen.
Ook zou de bloedglucosespiegel kunnen stijgen, waardoor diabetes zou kunnen
ontstaan of verergeren.
Mogelijke risico*s van bloedafname en tuberculose huidtest: pijn, blauwe
plekken, infectie, duizelig, maagklachten, flauwvallen.
Mogelijke risico*s van röntgenfoto: overmatige blootstelling aan
röntgenstraling (ongeveer gelijk aan de hoeveelheid achtergrondstraling waaraan
een gemiddelde persoon in een periode van 10 dagen wordt blootgesteld).
Mogelijke risico*s van ECG: koud aanvoelen plakkers, roodheid, jeuk en
eventueel huidirritatie na scheren.
Het risico m.b.t. voortplanting is onbekend, dus anticonceptie moet worden
gebruikt.
Publiek
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Wetenschappelijk
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en het onderzoeksprotocol na te leven.
- RCA-diagnose
- Kort geleden ontstane of refractaire actieve ziekte
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Grote operatie binnen 8 weken voor de screening of geplande grote operatie binnen 12 maanden na de randomisatie.
- Getransplanteerde organen (met uitzondering van een corneatransplantatie die meer dan 3 maanden voor de screening heeft plaatsgevonden).
- Ernstige ischemische gebeurtenis die geen verband met RCA houdt, binnen 12 weken voor de screening.
- Eerdere behandeling met cel-depleterende behandelingen, met inbegrip van experimentele middelen, zoals onder andere Campath (alemtuzumab), anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 en anti-CD20.
- Behandeling met intraveneuze gammaglobuline of plasmaferese binnen 6 maanden voor de aanvang van het onderzoek.
- Eerdere behandeling met een alkylerend middel, zoals chloorambucil, of met bestraling van alle lymfeklieren.
- Eerdere behandeling met TCZ.
- Immunisatie met een levend/verzwakt vaccin binnen <= 4 weken voor de aanvang van het onderzoek.
- Behandeling met hydroxychloroquine, cyclosporine A, azathioprine of mycofenolaatmofetil (MMF) binnen 4 weken voor de aanvang van het onderzoek.
- Behandeling met etanercept binnen 2 weken; infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept of adalimumab binnen 8 weken; of anakinra binnen 1 week voor de aanvang van het onderzoek.
- Eerdere behandeling met tofacitinib.
- Behandeling met cyclofosfamide binnen 6 maanden voor de aanvang van het onderzoek.
- Patiënten die voor een andere aandoening dan RCA systemische corticosteroïden nodig hebben, die naar de mening van de onderzoeker een negatieve invloed zouden kunnen hebben op de naleving van het vaste corticosteroïd-afbouwschema en/of op de beoordeling van de werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Patiënten die chronisch, gedurende > 4 jaar systemische corticosteroïden gebruiken of naar de mening van de onderzoeker niet met de corticosteroïdbehandeling kunnen stoppen volgens het in het protocol gedefinieerde afbouwschema vanwege vermoedelijke of bevestigde bijnierinsufficiëntie.
- Behandeling met > 100 mg intraveneuze methylprednisolon per dag binnen 6 weken voor de aanvang van het onderzoek.
- Actieve tbc waarvoor in de afgelopen 3 jaar behandeling nodig was.
- Vrouwen die zwanger zouden kunnen worden eb vrouwen die borstvoeding geven.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-006022-25-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01791153 |
| CCMO | NL42377.042.13 |