Een fase 3, open label studie naar de veiligheid en effectiviteit van een behandeling met Peginterferon Lambda, Ribavirine (RBV) en Daclatasvir (DCV) bij proefpersonen met chronische hepatitis C virus (genotype 1b, 2, 3 of 4) en een milde tot matige vorm van hemofilie die niet eerder behandeld zijn, of niet gereageerd hebben op een behandeling met Peginterferon Alfa (PegINFa) en RBV (AI452-030).

Een infectie met het hepatitis C-virus (HCV-infectie) is een belangrijke
oorzaak van ziekte en overlijden bij hemofiliepatiënten. De meeste
hemofiliepatiënten zijn geïnfecteerd geraakt met HCV als gevolg van infusies
met stollingsfactorconcentraten voordat de technieken voor virusinactivatie
werden ingevoerd midden jaren 1980. Van deze patiënten raakte de meerderheid
ook geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Veel van deze
hemofiliepatiënten met co-infectie overleden in de jaren '80 en begin jaren '90
aan de secundaire oorzaak van aids. Van alle geïnfecteerde patiënten ontdoet
ongeveer 10 tot 20% zich spontaan van het virus, aangetoond door de
aanwezigheid van anti-HCV antistoffen in serum met negatieve serum HCV-RNA. De
meerderheid (ongeveer 80%) ontwikkelt een chronische HCV-infectie die in
ongeveer 20% van de gevallen na 20 jaar infectie evolueert tot de eindstadia
(cirrose, leverfalen en HCC). HCV GT-1 (genotype 1), de duur van de
HCV-infectie en co-infectie met hiv zijn geïdentificeerd als belangrijke
voorspellers van ziekteprogressie. Nu uiterst werkzame antiretrovirale
behandelingen een revolutie hebben teweeggebracht voor de prognose van
hiv-infecties, is HCV-infectie in de populatie van hemofiliepatiënten van veel
groter belang geworden, en met name omdat leverziekte de grootste oorzaak van
overlijden bij patiënten met een co-infectie van hiv/HCV is geworden.

De richtlijnen van de American Association for the Study of the Liver Disease
(citaat) bevatten geen specifieke aanbevelingen voor de farmacologische
behandeling van chronische HCV-infectie bij patiënten met stollingsziekten.
Daarnaast worden telapravir (TVR) en boceprevir (BOC) niet aanbevolen voor
gebruik bij hemofiliepatiënten wegens gebrek aan gegevens. In de richtlijnen
van de United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation (UKHCDO) wordt
IFN/RBV gesuggereerd als de standaardzorg voor de behandeling van chronische
HCV-infectie bij patiënten met hemofilie.

Bij patiënten met een chronische HCV GT-1 infectie leidt het gebruik van een
direct werkend antiviraal middel (DAA) zoals TVR en BOC in combinatie met alfa
en ribavirine, ondanks de verbeteringen in aanhoudende virologische respons
(SVR) en de mogelijkheid van een snelle behandeling, tot bijwerkingen (AE's)
die uitsluitend toe te schrijven zijn aan de DAA. De meest voorkomende
bijwerkingen bij het gebruik van TVR zijn uitslag, anemie, pruritus,
misselijkheid en diarree en bij het gebruik van BOC anemie en dysgeusie.
Daarnaast gaat het gebruik van alfa/RBV zelf ook gepaard met bijwerkingen die
gebruik van deze behandeling bij een aantal met HCV-geïnfecteerde patiënten
uitsluit. De bijwerkingen die in verband worden gebracht met gebruik van alfa
zijn griepachtige symptomen, afwijkende bloed- en leverwaarden en
neuropsychiatrische stoornissen. Andere bijwerkingen zijn onder meer
gastro-intestinaal, dermatologisch, auto-immuungerelateerd, cardiaal en ook
pulmonaal en oftalmologisch. RBV heeft als belangrijkste bijwerking
hemolytische anemie, die in combinatie met de myelosuppressieve werking van
alfa een significant klinisch probleem kan zijn. De toxiciteiten die gepaard
gaan met het gebruik van TVR, BOC, alfa en RBV kunnen tot gevolg hebben dat de
behandeling wordt vermeden, dat de start van de behandeling wordt uitgesteld of
dat de behandeling wordt stopgezet. Daarnaast kunnen de toxiciteiten die
optreden bij gebruik van alfa of RBV leiden tot dosisreducties en vroegtijdige
stopzetting van de behandeling. Deze factoren, net als onvoldoende
therapietrouw, kunnen de kans op het bereiken van SVR verkleinen. Therapietrouw
(gedefinieerd als nemen van 80% van de voorgeschreven dosis alfa en 80% van de
dosis RBV voor de termijn van de therapie) is in verband gebracht met hogere
SVR-cijfers bij patiënten met chronische HCV GT-1 infecties.

Ondanks de voordelen van behandelingen met direct werkende virale middelen in
combinatie met alfa/RBV, is het gebruik van de momenteel goedgekeurde DAA's,
TVR or BOC, niet zonder risico op toxiciteiten en er zijn ook zorgen omtrent
resistentie. Deze behandelingen bieden ook geen oplossing voor veel van de
veiligheids- en verdraagbaarheidsproblemen die in verband worden gebracht met
het gebruik van alfa en RBV, en niet alle patiënten komen in aanmerking voor
een verkorte behandelingsduur. Hoewel de bruikbaarheid van TVR en BOC
geleidelijk toeneemt, zijn ze ook enkel goedgekeurd voor gebruik bij patiënten
met de genotype 1 vorm van chronische HCV-infectie. Er zijn momenteel geen
goedgekeurde DAA's voor patiënten met GT-2 of GT-3 chronische HCV-infecties. Er
blijft dus vraag naar het ontwikkelen van andere behandelingen met een
vergelijkbare werkzaamheid die de mogelijkheid bieden van een veiligere en
beter verdraagbare behandelingsoptie die ook een breder spectrum van
HCV-genotypes aankan.

Een alternatieve aanpak om de behandelingsresultaten bij patiënten met
chronische HCV-infectie te verbeteren ligt in de ontwikkeling van nieuwere
interferon (IFN) molecules die misschien in combinatie met nieuwere DAA's de
verdraagbaarheid en therapietrouw van interferonbehandelingen kunnen
verbeteren. Deze aanpak kan er misschien voor zorgen dat het aantal
dosisreducties en stopzettingen van de behandeling kan worden beperkt bij
interferonbehandeling. Het zal mogelijk ook leiden tot de ontwikkeling van
werkzame behandelingen die de behandelingsduur kunnen verkorten.

De beweegreden voor het uitvoeren van dit onderzoek is derhalve de mogelijkheid
om hemofiliepatiënten die geïnfecteerd zijn met GT-1b, -2, -3 en -4 chronische
HCV-infectie, de kans te bieden behandeld en genezen te worden met een mogelijk
beter verdraagbaar interferon, peginterferon lambda-1a (BMS-914143, verder
lambda genoemd) in combinatie met het direct werkend antiviraal middel (DAA)
daclatasvir (DCV) en RBV gedurende een kortere behandelingsduur.

Primaire doelstellingen:
De primaire doelstelling voor dit onderzoek is het evalueren van de verhouding
patiënten met GT-1b, -4 en GT-2, -3 chronische HCV-infectie die in
follow-upweek 12 na de behandeling SVR12 hebben bereikt (HCV RNA < LLOQ [doel
niet gedetecteerd]).


Secundaire doelstellingen:
De secundaire doelstellingen voor dit onderzoek zijn:
Evaluatie van de frequenties van virale suppressie gedurende de behandeling in
week 4, 12 en 24 (alleen voor GT-1b, -4) per behandelingsgroep.

Evaluatie van de veiligheid van behandeling met lambda/RBV/DCV op het vlak van
reductie van het aantal behandelingsgerelateerde cytopenische stoornissen
(anemie gedefinieerd als Hb < 10 g/dL en/of neutropenie gedefinieerd als ANC <
750 mm3 en/of trombocytopenie gedefinieerd als bloedplaatjes < 50.000 mm3)
gedurende week 12 voor GT-2, -3 en gedurende week 24 voor GT-1b, -4.

Evaluatie van de volgende tijdens de behandeling optredende symptomen die
verband houden met interferon tijdens de behandeling met lambda/RBV/DCV
gedurende week 12:
Griepachtige symptomen (zoals koorts of koude rillingen of pijn)
Musculoskeletale symptomen (zoals artralgie of myalgie of rugpijn)

Evaluatie van SVR24 per behandelingsgroep.

Evaluatie van veiligheid gemeten door de frequentie van dosisreducties,
stopzettingen van de behandeling vanwege bijwerkingen en ernstige bijwerkingen
tot aan het eind van de follow-up (maximaal 60 weken voor GT-2, -3 en 72 weken
voor GT-1b, -4).


Verkennende doelstellingen:
Frequenties van afwijkende laboratoriumwaarden

Beoordeling bij patiënten met chronische HCV-infectie van het verband tussen
IL28B en ENT 1 single-nucleotidepolymorfisme (SNP) genotypes (inclusief IL28B
rs12979860) bij de gastheer en de klinische responsen op de behandeling met
lambda/RBV/DCV.

Vergelijking per behandelingsgroep van het verband tussen baseline IP-10 en de
klinische responsen op lambda/RBV/DCV.

Beoordeling per behandelingsgroep van patiënten met eRVR (HCV RNA < LLOQ doel
niet gedetecteerd op
week 4 en 12 van de behandeling), niet-detecteerbaar HCV RNA aan het eind van
de behandeling (EOT, end of treatment) en recidief na het eind van behandeling.

Beoordeling per behandelingsgroep van het verband tussen isoAsp-concentratie en
de werkzaamheid en veiligheidsvoorvallen.
Beschrijving van de immunogeniciteit van lambda en het verband daarvan met
isoAsp-concentratie en werkzaamheids- en veiligheidsvoorvallen.

Beschrijving van de farmacokinetiek (FK) van lambda voor de
onderzoekspopulatie, en het verband tussen blootstelling aan lambda, veiligheid
en antivirale werking.

Beoordeling per behandelingsgroep van het verband tussen biomarkers van
immuunrespons van de gastheer (proteïnemarkers in serum) en de klinische
responsen op lambda.

Beoordeling per behandelingsgroep van het verband tussen lambda/RBV/DCV en de
ontwikkeling van auto-immuun hypothyroïdisme (ziekte van Hashimoto) en
transiënt hyperthyroïdisme (pijnloze thyroïditis).

Beoordeling van constitutionele symptomen (vermoeidheid of asthenie) tijdens de
behandeling en verband houdend met IFN.
Depressie geëvalueerd aan de hand van de Patient Health Questionnaire (PHQ-9).

Dit onderzoek zal uitgevoerd worden als een openlabel, niet gerandomiseerd
onderzoek zonder controlegroepen. De reden voor het niet gebruiken van een
controlegroep bestaande uit een dosisgroep met alfa/RBV is omdat een recente
regelgevende richtlijn suggereert dat alle patiënten met een GT-1b, -4 infectie
behandeld moeten worden met een combinatie van telaprevir of boceprevir met
alfa/RBV. Deze combinatietherapieën zijn nog niet onderzocht bij
hemofiliepatiënten en de veiligheid ervan bij deze populatie is dus onzeker.
Gegevens uit eerdere onderzoeken waarin alfa/RBV werd gebruikt voor de
behandeling van HCV bij hemofiliepatiënten zullen gebruikt worden als maatstaf
voor veiligheids- en werkzaamheidsmetingen in dit onderzoek.

Dit onderzoek zal de veiligheid en werkzaamheid beoordelen van een therapie van
lambda/RBV/DCV bij hemofiliepatiënten met chronische HCV GT-1b, -2, -3 en -4
infectie. De duur van de behandeling zal 12 weken zijn voor HCV GT-2 en -3
infecties en 24 weken voor GT-1b, en -4 infecties. DCV zal in beide
behandelingsgroepen 12 weken lang worden toegediend. Patiënten met GT-1b en -4
infecties zullen nog eens 12 weken lambda/RBV krijgen na de eerste 12 weken
drievoudige therapie. Dit onderzoek zal inclusie toestaan van patiënten met
milde of matige hemofilie. Dit onderzoek zal ook inclusie toestaan van een
beperkt aantal (limiet van 10%) patiënten met gecompenseerde cirrose of
patiënten met recidief na een eerdere behandeling met alfa/RBV (limiet van
20%).

Er zullen in totaal 100 patiënten die met HCV GT-1b, -2, -3 of -4 zijn
geïnfecteerd, worden behandeld. Patiënten met GT-1b en -4 zullen 12 weken lang
met lambda/RBV/DCV worden behandeld, gevolgd door nog eens 12 weken behandeling
met lambda/RBV. Patiënten met GT-2 en -3 zullen 12 weken lang met
lambda/RBV/DCV worden behandeld.

De screeningperiode voor dit onderzoek duurt 42 dagen. Bij de screening worden de patiënten toegewezen aan een behandelingsgroep op basis van hun HCV-genotype, hun voorgeschiedenis van behandelingen (tot 20% van het totale aantal ingezette patiënten kunnen patiënten met recidief na voorgaande HCV-therapie zijn) en ook hun leverstatus (tot 10% van het totale aantal ingezette patiënten kunnen cirrosepatiënten zijn). Patiënten die in aanmerking komen moeten binnen de 42 dagen na de dag waarop ze werden gescreend, met het onderzoeksgeneesmiddel worden behandeld. Op dag 1, nadat alle procedures voor dag 1 zijn uitgevoerd, beginnen geschikte patiënten met de onderzoeksmedicatie. De eerste dosis (dag 1) van lambda moet worden toegediend in de praktijk/kliniek onder toezicht van een zorgverlener. De keuze en frequentie van de dosissen voor elke patiënt is als volgt (met de uitzonderingen verderop beschreven): Lambda: Alle patiënten dienen zichzelf eenmaal per week een onderhuidse injectie met 180 g lambda toe gedurende de volledige behandelingsperiode. DCV: De DCV-tabletten worden eenmaal daags ingenomen gedurende de termijn van de toegewezen behandeling. DCV kan worden ingenomen met of zonder eten, en kan worden ingenomen met RBV. Alle patiënten, ongeacht de behandelingsgroep waaraan ze werden toegewezen, zullen eenmaal daags 60 mg (1 tablet) nemen. RBV: GT-2 en -3 patiënten zullen worden behandeld met 800 mg RBV per dag verdeeld over een dosis 's ochtends en een dosis 's avonds, ingenomen met voedsel gedurende maximaal 12 weken. GT-1b en -4 patiënten die < 75 kg wegen zullen worden behandeld met 1.000 mg RBV per dag en patiënten die > 75 kg wegen, 1.200 mg per dag verdeeld over een dosis 's ochtends en een dosis 's avonds, ingenomen met voedsel gedurende maximaal 24 weken. De behandeling kan 12 of 24 weken duren, afhankelijk van het genotype dat de patiënt heeft. Na de behandeling krijgen de patiënten 24 weken follow-up. Als wordt beslist dat de therapie bij hen is mislukt (als HCV RNA > LLOQ in week 24), dan kunnen er nog eens 24 weken bij komen voor voortzetting van de follow-upbeoordelingen.

Specifieke ongemakken die de patiënt kan ondervinden:
Van de patiënten wordt geëist naar de kliniek of het centrum te komen voor
bezoeken voor behandeling en onderzoek gedurende maximaal 60 tot 72 weken,
afhankelijk van de groep waaraan ze worden toegewezen.

Patiënten in groep A met GT-2, -3 infectie zullen 12 weken lang worden
behandeld met de onderzoeksmedicatie en daarna tot 24 weken worden opgevolgd.
Patiënten waarbij detecteerbaar HCV-virus wordt aangetroffen tijdens de
follow-upperiode (Afbeelding 3.1.3 in het protocol, gedefinieerd als HCV >=
LLOQ), zullen nog eens 24 weken worden opgevolgd (voor een totaal van 48 weken
follow-up) om de aanwezigheid van HCV-sequentievarianten na verloop van tijd te
onderzoeken.

Patiënten in groep B met GT-1 en -4 infectie zullen 12 weken lang de
onderzoeksmedicatie krijgen, gevolgd door 12 weken lambda/RBV (dus 24 weken
behandeling) en zullen in de follow-upperiode na de behandeling 24 weken lang
worden opgevolgd.
Patiënten waarbij detecteerbaar HCV-virus wordt aangetroffen tijdens de
follow-upperiode (Afbeelding 3.1.3 in het protocol, gedefinieerd als HCV >=
LLOQ), zullen nog eens 24 weken worden opgevolgd (voor een totaal van 48 weken
follow-up) om de aanwezigheid van HCV-sequentievarianten na verloop van tijd te
onderzoeken.
Deze bezoeken zijn cruciaal om de veiligheid en het welzijn van de patiënten te
controleren en patiënten waarderen vaak deze extra en specifiekere medische
aandacht die ze van medisch personeel krijgen dankzij deze onderzoeksbezoeken,
vergeleken met wat ze tijdens standaardzorg zouden krijgen. De patiënten zullen
ook een redelijke vergoeding krijgen voor reiskosten die ze maken tijdens hun
deelname aan het onderzoek.

Tijdens de behandelingsperiode zullen de patiënten op bezoek komen voor een
screening, baseline (dag 1) en vervolgens week 1 gevolgd door week 2, 4, 6, 8,
12, 16, 20 en week 24 die het bezoek voor het eind van behandeling vormt.
Tijdens de behandelingsperiode zullen de patiënten deelnemen aan procedures en
tests die verband houden met het klinisch onderzoek naar hepatitis C-infectie,
zoals:
lichamelijke onderzoeken, ecg's, vragenlijsten over hun gezondheid, invullen
van patiëntendagboeken over hun medicatiegebruik, oogonderzoek en bespreking
van andere medicatie die ze gebruiken naast de verstrekte onderzoeksmedicatie.

Hiernaast zal er bij de patiënten ook bij elk bezoek bloed worden afgenomen
(gemiddeld in totaal 28,5 ml bloed per bezoek via een venapunctie). De
bloedafnames zijn noodzakelijk voor bevestiging van de geschiktheid van de
patiënt, maar belangrijker nog, voor controle van hun voortdurende veiligheid
tijdens het onderzoek door metingen van de virale belasting van HCV, de
resistentie tegen de behandeling en eventuele toxiciteiten die kunnen optreden
door de medicatie. Mogelijke bijwerkingen van bloedafname zijn onder meer
infectie, een blauwe plek en bloeding op de plek waar de naald wordt geprikt.
Om het ongemak voor de patiënt te beperken zal daarom bij elk bezoek slechts
één venapunctie worden gedaan om de nodige hoeveelheid bloed af te nemen. Deze
bloedstalen zullen ook worden afgenomen door een arts van het ziekenhuis, een
ervaren onderzoeksverpleegkundige of een fleboloog om de kans op ongemakken of
complicaties verder te beperken voor de patiënt.

Naast de procedures specifiek voor het onderzoek, zullen de patiënten ook op de
hoogte worden gebracht van hun verantwoordelijkheid om geen medicatie te
gebruiken die gecontra-indiceerd is en om te voldoen aan de vereisten inzake
anticonceptie en het gebruik van de onderzoeksmedicatie tijdens maaltijden.

Alle patiënten die lambda krijgen en aan het eind van de voorgeschreven
follow-upperiode geen detecteerbaar HCV hebben (Afbeelding 3.1.3 in het
protocol, gedefinieerd als RNA < LLOQ), zullen de kans krijgen om toe te treden
tot BMS-onderzoek AI452016 voor langetermijnfollow-up (LTFU) waarin de
duurzaamheid van de respons op lange termijn wordt onderzocht.


Specifieke rechtstreekse risico's voor de patiënt:
Zoals bij elk relatief nieuw geneesmiddel of nieuwe geneesmiddelencombinatie,
kunnen er onbekende bijwerkingen zijn. Op basis van wat we tot nog toe weten,
zijn de volgende risico's in verband met de onderzoeksmedicatie bekend:

Risico's die verband houden met de behandeling met lambda:
De belangrijkste veiligheidsrisico's gerelateerd aan het gebruik van een dosis
van 180 µg lambda die in eerdere BMS-onderzoeken (EMERGE en D-LITE) werden
waargenomen bij nog niet eerder behandelde patiënten met chronische HCV zijn
verhoogde ASAT/ALAT-waarden en hogere waarden voor directe bilirubine. Deze
risico's worden beschreven in het protocol, paragraaf 1.1.1.1 en paragraaf
1.1.1.2.

Risico's die verband houden met de behandeling met daclatasvir:
Omdat DCV zich concentreert in de lever bestaat de kans op leverontsteking of
andere hepatoxiciteit ten gevolge van de medicatie. In het fase 2a AI444014
onderzoek had de meerderheid van de patiënten die gerandomiseerd waren naar DCV
(N = 36; 3, 10 of 60 mg) stabiele of verbeterde ALAT-waarden na 48 weken
behandeling en er waren in het onderzoek geen significante trends of
stopzettingen die verband hielden met afwijkende leverwaarden of bijwerkingen
in de lever. Er werden geen andere significante hematologische bevindingen
gerapporteerd secundair aan beenmergsuppressie dan wat te verwachten is bij het
gebruik van peg-alfa interferon en RBV als enkelvoudig middel. De antivirale
gegevens voor week 12 lieten zien dat wanneer DCV met alfa/RBV wordt
gecombineerd, vroege resistente varianten ten gevolge van de behandeling, zoals
die waargenomen in AI444004, deels of volledig kunnen worden onderdrukt en dat
ook een hoge frequentie van SVR mogelijk is in vergelijking met patiënten die
alleen met alfa/RBV worden behandeld.

Uit een ander, lopend fase 2b onderzoek, "COMMAND-1", bij nog niet eerder
behandelde patiënten met GT-1 HCV-infecties, zijn de veiligheidsgegevens
beschikbaar voor de eerste 24 weken behandeling (DCV: 20 mg N = 159; DCV 60 mg
N = 158; placebo N = 78). Ernstige bijwerkingen, stopzettingen wegens
bijwerkingen en de meest voorkomende bijwerkingen die tijdens het onderzoek
werden gemeld stemmen overeen met het bijwerkingenprofiel van alfa/RBV. Er
werden geen opmerkelijke verschillen waargenomen tussen de
veiligheidsresultaten voor patiënten die met DCV stopten in week 12 en die van
patiënten die DCV bleven gebruiken tot week 24. Er werd één geval van
aplastische anemie gemeld, dat door BMS werd beschouwd als waarschijnlijk
gerelateerd aan alfa op basis van eerder in de literatuur beschreven gevallen.
Daarnaast waren er geen veiligheidsproblemen die uniek waren voor DCV en er
waren met name geen hepatische, hematologische, dermatologische of
gastro-intestinale problemen die significante voorvallen zijn voor andere
DAA-klassen.

De details van bovenvermelde onderzoeken en hun resultaten zijn terug te vinden
in paragraaf 1.5.3 van het protocol.

Er dient te worden opgemerkt dat er nauwgezet onderzoek zal worden gedaan naar
mogelijke bijwerkingen van de hier beschreven combinatie van een direct werkend
antiviraal middel met lambda en RBV, door middel van leverfunctietests tijdens
de onderzoeksbezoeken van de patiënten. In het protocol zijn vooraf bepaalde
waarden voor ASAT, ALAT, bilirubine en creatinineklaring opgenomen om het
optreden van eventueel door de medicatie veroorzaakt leverletsel tijdig te
signaleren. In voornoemd geval kan er een dosisaanpassing worden doorgevoerd en
de patiënt kan ook uit het onderzoek worden gehaald.