Primaire doelstelling:Evalueren van de veiligheid en definieren van de maximaal verdraagbare dosis of de maximaal toegediende dosis van CC-486 als monotherapie, in combinatie met CBDCA of ABI-007 in patienten met gerecidiveerde of refractiare solide…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De achtergrond, incidentie en ernst van AEs zal worden geevalueerd, gebruik
makend van de Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
(NCI CTCAE) criteria, Versie 4.0.
Secundaire uitkomstmaten
Voor CC-486 (monotherapie of in combinatie, CBDCA, ABI-007 worden de volgende
PK parameters beoordeeld:
* maximum geobserveerde concentratie in plasma (Cmax);
* gebied onder de concentratie-tijd curve (AUC);
* tiid tot maximale concentratie (tmax);
* halfwaardetijd (t1/2);
* apparent total body clearance (CL/F); and,
* apparent volume of distribution (Vz/F).
Om de PD effecten van CC-486 te evalueren in bloed, plasma, en tumor weefsel,
worden de volgende moleculaire bepalingen gedaan:
* verandering in DNA methylering ten opzichte van baseline (Cyclus 1 Dag 1
pre-dose) (algemene en gen specifieke assays) in
bloed en tumor weefsel,
* Afname van DNMT1 eiwitlevels ten opzichte van baseline (Cyclus 1 Dag 1
predose) in tumor weefsel.
Anti-tumor activiteit eindpunten met tumor-specifieke respons criteria voor elk
tumor type zijn:
* Mate van de respons en duur van de respons;
* Progressie-vrije overleving (PFS);
Exploratieve Eindpunten - CC-486 Respons
Moleculaire eigenschappen van bloed en tumor, bijvoorbeeld DNA/RNA methylering,
genetische volgorde en mRNA/miRNA expressie kunnen geevalueerd worden bij
baseline en post-therapie om de relatie met de tumor respons te onderzoeken.
Achtergrond van het onderzoek
De hypothese die ten grondslag ligt aan de combinatie van een DNA methylerend
middel met een standaard chemotherapie, is dat silencing van specifieke genen
gebaseerd op methylering de anti-tumor effecten van cytotoxische middelen
beperkt. Om deze hypothese goed te testen is uiteindelijk een gerandomiseerd
onderzoek nodig met een cytotoxisch middel versus dat middel gecombineerd met
CC-486.
Het lange termijn doel van deze studie is om zo'n gerandomiseerd onderzoek
mogelijk te maken door een dosis en toedieningsschema voor CC-486 te
identificeren dat veilig kan worden gegeven samen met een cytotoxisch middel en
dat pharmacologische activiteit aantoont.
Pre-klinische data suggereren dat platines en taxanen 2 klasses cytotoxische
middelen zijn die synergetisch kunnen werken met CC-486.
Door combinaties van beide middelen te onderzoeken (met elk hun eigen
veiligheidsprofiel), maakt deze studie het waarschijnlijker om in ieder geval 1
veilige combinatie te vinden. Als beide combinaties veilig blijken te zijn, zal
het verschillende werkingsmechanisme van CBDCA en ABI-007 en gemcitabine het
spectrum van tumor types die onderzocht kunnen worden, verhogen.
Tenslotte zal een arm met CC-486 monotherapie het mogelijk maken om de
hypothese te testen dat dagelijkse toediening van CC-486 anti-tumor activiteit
heeft in specifieke tumor typen. Een continue dosering is nog niet onderzocht
en deze studie zal bepalen of een continu toedieningsschema verdraagbaar is
voor patienten met solide tumoren.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
Evalueren van de veiligheid en definieren van de maximaal verdraagbare dosis of
de maximaal toegediende dosis van CC-486 als monotherapie, in combinatie met
CBDCA of ABI-007 in patienten met gerecidiveerde of refractiare solide tumoren
Secundaire doelstellingen:
* Onderzoeken wat de impact is (indien aanwezig) van CBDCA of ABI-007 op de
pharmacokinetiek (PK) van CC-486;
* Onderzoeken wat de impact is (indien aanwezig) van CC-486 op de PK van CBDCA
of ABI-007;
* Evalueren van de pharmacodynamiek (PD) effecten van CC-486 als monotherapie
en in combinatie met CBDCA en ABI-007 in bloed, plasma en tumor weefsel
* Een voorlopige beoordeling maken van de anti-tumor activiteit van CC-486 als
monotherapie of in combinatie met CBDCA en ABI-007 in specifieke tumor types.
Exploratieve doelstelling:
Onderzoeken of er een relatie is tussen baseline tumor moleculaire
karakteristieken (genetisch of epigenetisch), PD effecten en anti-tumor
activiteit.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 1, open-label, 3-arm, multi-center, dosis escalatie studie met
CC-486 in combinatie met CBDCA (Arm A) of ABI-007 (Arm B), of als monotherapie
(Arm C) in patienten met gerecidiveerde of refractaire solide tumoren (deel 1).
, gevolgd door expansie cohorten met de aanbevolen deel 2 dosis van CC-486 in
specifieke tumor types in deel 2. Deel 1 wordt uitgevoerd in de US en deel 2
wordt uitgevoerd in de US, Frankrijk, Spanje en Nederland,
Patienten in deze studie worden behandeld volgens de hieronder vermelde
gerecidiveerde of refractaire tumor types:
* CC-486 plus carboplatin (CBDCA) (Arm A):
* Urotheelcel carcinoom van de blaas, nierbekken, urinebuis/leider (gemengde
histologie is toegestaan mits er tenminste een component is van
urotheelcelcarcinoom)
* Epitheliaal ovarium, eileider of primair peritoneaal carcinoom
* CC-486 plus ABI-007 (arm B)
* Niet kleincellig longcarcinoom
* Pancreas carcinoom
* CC-486 als monotherapie (Arm C):
* Virale tumoren (tumor types die veroorzaakt kunnen worden door het
Epstein-Barr virus, Human Papilloma virus (HPV) en Merkel cell carcinoom van de
huid (MC polomavirus):
- Nasofaryngaal carcinoom (minimaal 5 patienten)
- Cervicaal carcinoom
- Anaal carcinoom
- Merkel cel carcinoom (MCC)
Note: hepatitis B virus (HBV) en hepatitis C virus (HCV) ge-associeerde tumoren
(hepatocellulaire kankers) zijn niet toegestaan
Note: Hoofd en nek plaveiselcel carcinoom (HNSCC) moeten een gedocumenteerde
positieve HPV-status hebben
Patienten in deel 2 zullen CC-486 alleen krijgen (Arm C) of in combinatie met
CBDCA (Arm A) of ABI-007 (Arm B) volgens de aanbevolen dosis (uit deel 1) voor
elke arm. Alle behandelingscycli in deel 2 zullen 21 dagen duren.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patienten in deze studie worden behandeld volgens de hieronder vermelde gerecidiveerde of refractaire tumor types: > CC-486 plus carboplatin (CBDCA) (Arm A): > Urotheelcel carcinoom van de blaas, nierbekken, urinebuis/leider (gemengde histologie is toegestaan mits er tenminste een component is van urotheelcelcarcinoom) > Epitheliaal ovarium, eileider of primair peritoneaal carcinoom > CC-486 plus ABI-007 (arm B) > Niet kleincellig longcarcinoom > Pancreas carcinoom > CC-486 als monotherapie (Arm C): > - Virale tumoren (tumor types die veroorzaakt kunnen worden door het Epstein-Barr virus, Human Papilloma virus (HPV) en Merkel cell carcinoom van de huid (MC polomavirus): - Nasofaryngaal carcinoom (minimaal 5 patienten) - Cervicaal carcinoom - Anaal carcinoom - Merkel cel carcinoom (MCC) Note: hepatitis B virus (HBV) en hepatitis C virus (HCV) ge-associeerde tumoren (hepatocellulaire kankers) zijn niet toegestaan Note: Hoofd en nek plaveiselcel carcinoom (HNSCC) moeten een gedocumenteerde positieve HPV-status hebben Alle cycli in arm A, B en C duren 21 dagen. In arm D duurt de eerste cyclus 22 dagen, de cycli daarna 21 dagen Arm A patienten nemen CC-486 oraal in op dag 1-14 en krijgen CBDCA via infuus toegediend gedurende 1 uur op dag 8 van elke cyclus Arm B patienten nemen CC-486 oraal in op dag 1-14 en krijgen ABI-007 via infuus toegediend gedurende 30 minuten op dag 8 en dag 15 van elke cyclus Arm C patienten nemen CC-486 oraal in op dag 1-14 van elke cyclus
Inschatting van belasting en risico
- Patienten houden dagelijks een dagboek bij waarin ze oa de tijd noteren dat
ze de studiemedicatie innemen.
- Patienten komen 3 x per cyclus naar het ziekenhuis
- Tijdens ziekenhuisbezoek wordt lichamelijk onderzoek gedaan.
- Tijdens de studie wordt in totaal 3x een ECG gedaan
- De patient moet op PK dagen nuchter zijn vanaf middernacht de avond ervoor
tot 2 uur na inname van de medicijnen
- Er worden regelmatig zwangerschapstesten gedaan bij vrouwen in de vruchtbare
leeftijd
- Patienten moeten door de arts goedgekeurde voorbehoedsmiddelen gebruiken
- reguliere boedafnames op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van ong 15 ml
- Op PK dagen (cyclus 1, dag 1 en 8, en op dag 1 van cyclus 2,3 en 6) worden 2
bloedsamples genomen van ong 5 ml elk
- Op PD dagen (cyclus 1 dag 1,8 en 15 en op dag 1 van cyclus 2,3 en 6) wordt
ongeveer 60 tot 70 ml bloed afgenomen (2 x 8.5 ml paxgene en 4 keer 10 ml
biomarkers).
- Als de dosis van CC-486 wordt verlaagd in arm A, B of C worden er op 2 dagen
2 extra PK samples en 1 extra PD sample afgenomen (in totaal ong 30 ml)
- De tumor wordt gemeten dmv CT scans bij screening, cyclus 2,4 6 en daarna
elke 3e cyclus
- Er wordt 2 x een tumorbiopt genomen in arm A, B en C. In arm D is dat
optioneel.
- ABI-007, Carboplatine en gemcitabine wordt via infuus toegediend maar
aangezien chemotherapie veelal via infuus wordt toegediend wijkt ook dit niet
af van de standaardbehandeling
Publiek
Winthontlaan 2
Utrecht 3526 KV
NL
Wetenschappelijk
Winthontlaan 2
Utrecht 3526 KV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder
2. De patienteninformatie begrijpen en vrijwillig tekenen voordat studie-onderzoeken of precdures woren uitgevoerd
3. In staat zijn om zich te houden aan het studie bezoek schema en andere protocol voorwaarden
4. Histologisch of cytologisch bewijs van refractaire en gerecidiveerde gemetastaseerde inoperabele solide tumoren (inclusief diegene die progressief zijn of standaard kanker therapie niet konden verdragen,
Arm A: CC-486 plus CBDCA
- urotheelcel carcinoom van de blaas, nierbekken, urinebuis/leider
- eptheliaal ovarium, eileider of primair peritoneaal carcinoom
Arm B: CC-486 plus ABI-007
- Niet kleincellig longcarcinoom
- Pancreascarcinoom
Arm C: CC-486 alleen
- Virale tumoren (tumor types die veroorzaakt kunnen worden door het Epstein-Barr virus, Human Papilloma virus (HPV) en Merkel cell carcinoom van de huid (MC polomavirus):
- Nasofaryngaal carcinoom (minimaal 5 patienten)
- Cervicaal carcinoom
- Anaal carcinoom
- Merkel cel carcinoom (MCC)
Note: hepatitis B virus (HBV) en hepatitis C virus (HCV) ge-associeerde tumoren (hepatocellulaire kankers) zijn niet toegestaan
Note: Hoofd en nek plaveiselcel carcinoom (HNSCC) moeten een gedocumenteerde positieve HPV-status hebben
5. Toestemming geven voor tumor biopt (voor de eerste dosis van CC-486) en op cyclus 1 dag 15
6. ECOG performance status van 2 of minder
7. Absolute neutrophil count 1.5x10*9 of hoger
Hemoglobin 90g/L of hoger
Bloedplaatjes 100 x 10*9/L of hoger
Kalium binnen normaalwaarden of te corrigeren met supplementen
AST en ALT 2.5 x upper limit normal of minder of in geval van levertumor 5 x ULN of minder
Serum totaal bilirubin 1.5 x ULN of minder
Serum creatinine 1.5 x ULN of minder of 24 hr clearance 60 ml/min of meer
Negatieve zwangerschapstest binnen 72 uur voor strt studiemedicatie bij vrouwen in de
vruchtbare leeftijd
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan, of die hebben gemenstrueerd op enig moment in de afgelopen 24 maanden) moeten toestemmen met het volgende:
- een negatieve serum zwangerschapstest binnen 72 uur van start en binnen 72 uur van
dag 1 van elke cyclus en bij stoppen van studiemedicatie. De patient mag geen
studiemedicatie krijgen totdat bewezen is dat de zwangerschapstest negatief is.
- Een door de arts goedgekeurd voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens de studie en tot 3
maanden na einde van de studie
9. Mannelijke patienten met een vrouw in de vruchtbare leeftijd moeten een door de arts goedgekeurd voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens de studie en tot 6 maanden na einde van de studie.
10. Patienten met levermetastasen moeten serum albumine hebben van 3g/dl of meer
11. Tumorlokatie, die volgens de onderzoeker, toegangelijk is voor biopsie zonder overdreven risico voor de patient
12. Meetbare ziekte volgens recist v1.1
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Enige medische aandoening (abnormale labwaarden, psychische stoornis) die de patient weerhoudt van deelname aan de studie
2. Enige aandoening (bv abnormale labwaarden) die de patient mogelijk in risico brengen als deze deelneemt aan de studie
3. Enige conditie die interpretatie van de studiedata verstoort
4. Symptomatische CNS metastases. Patienten met hersen metastases die eerder zijn behandeld en tenminste 6 weken stabiel zijn, zijn toegestaan.
5. Acute of chronische pancreatitis
6. perifere neuropathie NCI CTCAE graad 2 of meer
7. Volhardende diarree of verstoorde spijsvertering CTC graad 2 of meer, ondanks medische behandeling
8. Niet in staat om orale medicijnen in te nemen
9. Onstabiele angina, significante hartritmestoornissen of NYHA klasse 3 of 4 hartfalen
10. Voorgaande kanker behandelingen die korter geleden zijn dan 5 x de halfwaardetijd of 4 weken (de kortste tijd geldt) voor start van de studiemedicatie of patienten die niet voldoende hersteld zijn van de bijwerkingen van de behandeling (behalve haaruitval)
11. Grote operatie binnen 2 weken of minder van de start van de studiemedicatie of patienten die niet voldoende hersteld zijn van een operatie.
12. Zwanger of borstvoeding gevend
13. Bekende HIV infectie
14. Bekende chronische hepatitis B of C virus infectie, behalve als dit een comorbiditeit is bij HCC
15. levermetastasen met een albumine van 3g/dl of minder
16. Eerdere kankers binnen 5 jaar (behalve in situ carcinoom cervix of basaal of squamous carcinoom van de huid)
17. Patienten met meer dan 4 voorgaande chemotherapie behandelingen moeten vooraf goedgekeurd worden door de Celgene medische monitor.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-001295-11-NL |
| CCMO | NL42064.031.12 |