Het effect van glycopyrroniumbromide op nachtelijk clozapine geïnduceerd speekselverlies (CIS) bij patiënten met een psychiatrische aandoening: een gerandomiseerd, cross-over, dubbelblind, placebo gecontroleerd onderzoek met verlengde fase (QUITSPIT-studie)

Speekselverlies is één van de meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik
van clozapine en treedt op bij 30% tot 90% van de patiënten die clozapine
gebruiken, meestal aan het begin van de behandeling, voornamelijk *s nachts en
persisteert gedurende het gebruik.
Er zijn verschillende symptomatische therapieën * al dan niet in de vorm van
geneesmiddelen * voorhanden om het speekselvolume te verminderen door
vermindering van de speekselsecretie. Geen enkel geneesmiddel is geregistreerd
voor gebruik bij clozapine geïnduceerd speekselverlies en de meest gebruikte
geneesmiddelen hebben bezwaren, waaronder centrale bijwerkingen.
Glycopyrroniumbromide is een quaternaire ammoniumverbinding met een
anticholinerg effect, die nauwelijks de bloedhersenbarrière passeert en
daardoor minder centrale bijwerkingen heeft dan andere anticholinerg werkende
middelen.
In een aantal kleine studies is oraal toegediend glycopyrroniumbromide
onderzocht en effectief gebleken bij overmatig speekselverlies in kinderen met
cerebrale verlamming, patiënten met de ziekte van Parkinson en patiënten met
schizofrenie die clozapine gebruikten. Echter, er is nog geen onderzoek gedaan
naar het effect op nachtelijk speekselverlies bij gebruikers van clozapine in
vergelijking met placebo.

Doel: Het primaire doel is het bepalen van het effect, gedefinieerd als het
percentage patiënten dat een klinisch relevante verbetering laat zien op de
ernst van de klachten van nachtelijk speekselverlies, van oraal
glycopyrroniumbromide ten opzichte van placebo bij patiënten met een
psychiatrische aandoening die clozapine gebruiken.

Secundaire onderzoeksdoelen:
1) het meten van de tevredenheid over oraal glycopyrroniumbromide ten opzichte
van placebo op de mate van nachtelijk speekselverlies bij patiënten met een
psychiatrische aandoening die clozapine gebruiken.
2) het meten van het effect van oraal glycopyrroniumbromide ten opzichte van
placebo op de houding van de patiënt ten aanzien van clozapine.
3) het meten van het effect van oraal glycopyrroniumbromide op het optreden van
bijwerkingen ten opzichte van placebo.
4) hierboven genoemde primaire en secundaire onderzoeksdoelen in een subset van
patiënten die in een open-label extensie van de studie een hogere dosis oraal
glycopyrroniumbromide gebruiken ten opzichte van de lage dosering
glycopyrroniumbromide uit de dubbelblinde fase.

Dubbel blind, gerandomiseerd, cross-over onderzoek met verlengde open label
fase.
Het gehele onderzoek zal per patiënt vanaf de randomisatievisite 3 of 5 weken
duren. Hieraan gaat een periode van screening en baselinemetingen vooraf
(periode 1), deze duurt ca. 7 dagen, met een uitloop tot maximaal 28 dagen. De
eerste fase (periode/week 2 tot en met periode/week 4) van het onderzoek wordt
gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd en cross-over uitgevoerd,
waarbij een gelijke hoeveelheid glycopyrroniumbromidedrank 0,2 mg/ml LNA (1 mg
= 5 ml) en placebodrank vergeleken worden.
De tweede fase (periode/week 5 en 6) is een open-label extensie, waarbij de
patiënten die in de eerste fase glycopyrroniumbromide drank goed verdragen
hebben, een dubbele dosering glycopyrroniumbromidedrank 0,2 mg/ml LNA (2 mg =
10 ml) krijgen.
In periode/week 2 en periode/week 4 wordt gedurende 6 dagen oraal
glycopyrroniumbromide 1 mg of placebo voor de nacht ingenomen. In periode/week
3 en periode/week 5 wordt geen onderzoeksmedicatie gegeven (wash-out periode).
In een wekelijks consult in periode/week 2 t/m 6 wordt een aantal scorelijsten
afgenomen bij de patiënt, waarbij de mate van ernst, de mogelijke verbetering
van de klachten en het optreden van bijwerkingen worden uitgevraagd. In
periode/week 6 krijgen de patiënten die glycopyrroniumbromide eerder goed
verdragen hebben de dubbele dosis glycopyrroniumbromide oraal 2 mg gedurende 6
dagen voor de nacht. Aan het eind van periode/week 4 of 6 vindt een afsluitend
bezoek aan de onderzoeker plaats.

Het gebruik van een drank 1 maal per dag voor de nacht gedurende de eerste 6 dagen van de interventieweken, dit vindt drie keer plaats tijdens de onderzoeksduur van 5 weken. Het ondergaan van interviews.

De risico*s bestaan uit bijwerkingen van anticholinerge aard. In klinische
onderzoeken met oraal toegediend glycopyrroniumbromide worden tot op heden
voornamelijk de bijwerkingen droge mond, bemoeilijkte mictie, misselijkheid,
obstipatie, blozen, nasale congestie en nervositeit genoemd. Daarnaast bestaat
een klein risico (< 2%) op cardiale effecten bij oraal gebruik, namelijk
tachycardie en hartkloppingen.

De belasting voor patiënten bestaat uit een vijf- of zevental bezoeken aan de
onderzoeker. Er worden per bezoek (in totaal bij 4 of 6 bezoeken, afhankelijk
van deelname verlengde fase) vijf korte vragen gesteld, een bijwerkingenlijst
afgenomen en het voorkomen van obstipatie wordt uitgevraagd.
lichamelijk onderzoek: twee maal bloeddrukbepaling en gewicht, daarnaast 4 of 6
keer (afhankelijk van deelname verlengde fase) bepaling van polsfrequentie.