Effect van profylactisch toediening van haloperidol aan intensive care patienten met een verhoogd risico op delirium

Delirium is een neuropsychiatrische stoornis die wordt gekenmerkt door een
acuut begin van verwardheid en bewustzijn veranderingen die fluctueren in de
loop van de dag. De incidentie van delirium bij de intensive care (IC)
patiënten is hoog, gemiddeld 30-50%, en het optreden ervan is geassocieerd met
verlengde beademingsduur, verlengde opnameduur op de IC en in het ziekenhuis,
meer ongewilde verwijderingen van tubes en katheters door de patient en een
verhoogde mortaliteit. Daarom kan een preventieve delirium behandeling
voordelig zijn.
Naast de behandeling van de onderliggende ziekte, is haloperidol het meest
voorkomende en aanbevolen antipsychoticum bij de delirium behandeling.
Recentelijk is dit geneesmiddel ook gebruikt om het delirium te voorkomen. Bij
niet-IC patiënten leit dit gunstige effecten zien bij oudere, chirurgische
patiënten. Voor IC-patiënten zijn deze gegevens met betrekking tot preventieve
behandeling met anti-psychotische medicijnen nog schaars, en inconsistent.
In een retrospectieve cohort studie bleek dat bij IC-patiënten die werden
behandeld met haloperidol een lagere mortaliteit werd gevonden in vergelijking
met niet-behandelde IC patiënten. Een andere recente studie toonde aan dat
haloperidol profylaxe bij niet-cardiale chirurgische IC-patiënten een gunstig
effect had op delirium incidentie en het aantal delirium vrije dagen.
Belangrijk om op te merken, in deze studie werd geen delirium
risicostratificatie uitgevoerd, wat suggereert dat de gunstige effecten zou
kunnen worden verdund in de hele groep van IC-patiënten (omdat ook bij
patiënten met een laag delirium risico waren geincludeerd) en dat meer
uitgesproken preventieve effecten aanwezig kunnen zijn bij patiënten met een
hoog delirium risico. Recentelijk werd een delirium predictiemodel voor
IC-patiënten ontwikkeld en gevalideerd. Met dit model kan de omvang van de
preventieve effectiviteit in de verschillende delirium risico groepen worden
bepaald.
Gezien de hoge deliriumincidentie, de impact van delirium en de beschikbaarheid
van een delirium predictiemodel om hoog risico IC-patiënten te kunnen
identificeren hebben we preventie protocol geïmplementeerd in de klinische
praktijk. Hierbij kregen patienten met een verhoogd delirium risico een lage
dosering haloperidol. Vervolgens hebben we gekeken naar het effect van deze
profylactische behandeling bij patiënten met een hoog risico op verschillende
relevante delirium uitkomstparameters. In deze studie hebben we gevonden dat
bij patiënten met een voorspelde risico delirium> 50% de delirium incidentie
daalde (haloperidol vs control) 65 versus 75%), toename van delirium en
coma-vrije vrije dagen in 28 dagen (20 versus 13) en de delirium gerelateerde
problemen (bv. afname ongewild verwijderen van katheters en tubes) was
significant lager bij de patiënten die preventief haloperidol kregen. Deze
resultaten van profylactische behandeling met haloperidol moeten worden
bevestigd in een gerandomiseerde gecontroleerde dubbelblinde studie.
Aangezien geen relevante bijwerkingen werden gevonden in profylactische studies
met een lage dosering van haloperidol en de beschreven matige positieve
resultaten (bijv. incidentie 75-65%) is het denkbaar dat een iets hogere dosis
haloperidol betere resultaten laat zien.

In deze studie willen we het effect onderzoeken van een lage dosering met
haloperidol profylaxe bij patiënten met een verwachte ICU verblijfsduur van> 1
dag. We gebruiken twee verschillende doseringen van haloperidol in deze studie
en vergelijken dit met een placebo. Een dosering van 1 mg of 2 mg drie keer per
dag, dubbel blind toegediend, resulteert in een drie-armige gerandomiseerde
dubbelblinde gecontroleerde study. Het PREDELIRIC-model wordt gebruikt om de a
priori kans op delirium vast te stellen waarmee we de preventieve werkzaamheid
van haloperidol kunnen bepalen in patiënten op basis van hun delirium risico.
Geincludeerde patiënten die binnen 24 uur worden ontslagen van de IC worden
geexcludeerd voor verdere analyse. Omdat we weten dat een delirium snel
ontstaat na IC-opname (mediaan dag 2) en dat een lage dosering met een korte
behandelingsduur met haloperidol geen relevante bijwerkingen heeft, zal
randomisatie zo snel mogelijk starten, nog voordat de informed consent
procedure is gestart. Deze procedure wordt zo spoedig mogelijk gestart, en
wordt geen toestemming verkregen dan worden de patiënt alsnog direct voor deze
studie uitgesloten en vervangen fdoor een andere patient totdat de
groepsgrootte bereikt.

Een prospectieve multicenter drie-armige blok-gerandomiseerde dubbelblinde
placebo-gecontroleerde profylactische interventie studie bij IC-patiënten met
een hoog delirium risico.

Aantal centra: In totaal 19 centra in Nederland met een level 2 of 3 Intensive
Care nemen deel aan deze studie.

Geschatte duur van de studie: Follow-up van geincludeerde patiënten is tot
ontslag van de IC of in het geval dat de patient delirant wordt tot het einde
van het delirium (gedefinieerd door drie opeenvolgende dagen van negatieve
delirium screening).
Totale duur van de uitvoering van het onderzoek: 1,5 jaar.

In deze studie hebben we twee profylactische haloperidol groepen en een placebogroep. Patiënten toegewezen aan de interventie groep krijgen of 3x1mg of 3x2mg haloperidol profylaxe tot ontslag van de IC of totdat een delirium optreedt. In het laatste geval wordt de studiemedicatie gestopt en worden de patiënten vervolgens behandeld met open-label haloperidol volgens het delirium protocol. Om onnodige risico's voor bijwerkingen te vermijden wordt de dosis gehalveerd bij patiënten: - Leeftijd >= 80 jaar - Gewicht <= 50 kg - Leverfalen (serumbilirubine niveau> 50 micromol / l) Patiënten met een aangepaste dosering blijven toegewezen aan de oorspronkelijke onderzoeksgroep. Bij optreden van QTc-tijd verlenging (>500msec.) wordt de studiemedicatie onmiddellijk gestopt.

Op basis van historische gegevens weten we dat de mediane voorspelde delirium
risico is 35% bij patiënten met een verwachte IC verblijfsduur > 1 dag. Dit
wordt beschouwd als een hoog risico op het ontwikkelen van delirium.
De IC-patiënten worden driemaal daags gescreend op delirium met de CAM-ICU door
de IC-verplegkundige. Deze screening is een standaard onderdeel van de
dagelijkse IC-praktijk in alle deelnemende centra.
Patiënten krijgen driemaal daags een studiemedicatie waarvan twee groepen een
lage dosis haloperidol krijgen en een derde arm krijgt een placebo. Haloperidol
is wereldwijd middel van eerste keus als behandeling van patiënten met een
delirium. Wanneer delirium wordt vastgesteld dan worden ze behandeld volgens
delirium protocol, met een hogere dosering dan in de profylactische
behandelingsperiode zoals beschreven in ons studie protocol. Het is bekend dat
vroegtijdige behandeling van delirium gunstige effecten heeft vergeleken met
latere behandeling, ook is er enig bewijs dat delirium preventie bij
IC-patiënten een gunstig effect heeft, maar onderzoeksopzet was hier steeds
niet optimaal.
Mogelijke bijwerkingen van haloperidol zijn: extrapiramidale verschijnselen,
slaperigheid, agitatie en ventriculaire aritmieën. Deze laatste zijn uiterst
zeldzaam (er zijn enkel case-reports van beschreven met steeds een hogere dosis
haloperidol). Met de dosering die in deze studie wordt gebruikt (3x1 of 3x2mg
daags) verwachten we geen relevante bijwerkingen. Desalniettemin en gezien het
preventieve karakter van deze studie, is extra aandacht voor het herkennen van
mogelijke bijwerkingen van haloperidol in het protocol. Belangrijk is dat in
drie recente profylactische haloperidol studies geen relevante bijwerkingen en
in het bijzonder geen ventriculaire aritmieën zijn gemeld met een vergelijkbare
lage dosering van haloperidol.