Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallel groep, multicenter onderzoek voor de evaluatie van de veiligheid en doeltreffendheid van inductiebehandeling met Ustekinumab bij patiënten met een matige tot ernstige actieve vorm van de ziekte van Crohn

1. Een man of vrouw van 18 jaar of ouder zijn.;2. Sinds minstens 3 maanden aan de ziekte van Crohn of fistulerende ziekte van Crohn lijden, met colitis, ileitis of ileocolitis die op enig moment zijn bevestigd door röntgenopnames, histologie en/of endoscopie.;3. Lijden aan een actieve vorm van de ziekte van Crohn gedefinieerd als:
a. een baseline CDAI-score van >=220 en <=450,
EN
b. minstens één van de volgende factoren:
1) een abnormale CRP-waarde (> 0.3 mg/L) bij screening;
OF
2) een calprotectine-waarde > 250 mg/kg bij screening;
OF
3) endoscopie met bewijs van actieve ziekte van Crohn gedurende een huidige verergering van de ziekte (gedefinieerd als ulceraties in het ileum en/of de dikke darm). De endoscopie moet plaats gevonden hebben binnen drie maanden vóór baseline.;4. Voldoen aan de volgende vereisten betreffende eerder of op dit moment genomen geneesmiddelen voor de ziekte van Crohn:;a. reageert niet op conventionele behandeling:
1) krijgt momenteel corticosteroïden en/of immunomodulatoren (bijv. AZA, MTX of 6-MP) in adequate therapeutische doses;
OF;2) heeft een voorgeschiedenis waaruit blijkt dat hij/zij niet reageert op of intolerant is voor een adequate behandeling met corticosteroïden en/of immunomodulatoren (bijv. AZA, MTX of 6-MP);
OF;3) is afhankelijk van corticosteroïden of heeft een voorgeschiedenis van afhankelijkheid van corticosteroïden;
EN;b. heeft niet eerder een inadequate respons of intolerantie vertoond op of voor 1 of meer TNF antagonist behandelingen (bijv. infliximab, adalimumab of certolizumab pegol) zoals uiteen gezet in Bijlage 1.;5. Voldoen aan de volgende vereisten voor gelijktijdige medicatie voor de behandeling van de ziekte van Crohn. De volgende geneesmiddelen zijn toegestaan op voorwaarde dat de doses voldoen aan de onderstaande vereisten en stabiel of stopgezet zijn gedurende 3 weken vóór baseline (Week 0), tenzij anders gespecificeerd.;a. Orale 5-ASA bestanddelen.;b. Orale corticosteroïden (bijv. prednison, budesonide) in een aan prednison-equivalente dosis van <=*40 mg/dag of van <=*9 mg/dag budesonide.;c. Antibiotica gebruikt als primaire behandeling van de ziekte van Crohn.;d. Proefpersonen die conventionele immunomodulatoren krijgen (bijv. AZA, 6-MP of MTX) moeten deze 12 weken in een stabiele dosis gedurende minstens 4 weken vóór baseline genomen hebben.;6. Screening laboratorium testresultaten hebben binnen de volgende parameters:;a. hemoglobine >=*8,5 g/dl;b. WBC's >=*3,5 x 103/µl;c. neutrofielen >=1,5 x 103/µl;d. bloedplaatjes >=*100 x 103/µl;e. serum creatinine < 1,7 mg/dl;f. AST en ALT concentraties moeten binnen 2 keer het ULN bereik van het laboratorium dat de test uitvoert, liggen.;g. direct (geconjugeerd) bilirubine < 1,0 mg/dl.;7. Volgens de volgende TB screeningcriteria komen de proefpersonen in aanmerking die:;a. geen voorgeschiedenis van latente of actieve TB vertonen vóór de screening. Er worden uitzonderingen gemaakt voor proefpersonen die op dit moment een behandeling ondergaan voor latente TB indien er geen bewijs is van actieve TB, of die een voorgeschiedenis hebben van latente TB en een dossier bezitten betreffende het adequaat voltooien van een behandeling tegen latente TB, binnen 3 jaar vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoeker is verantwoordelijk voor het controleren van de doeltreffendheid van de eerdere TB-behandeling en het verstrekken van bijbehorende documentatie.;Opmerking: De verwachtingen die hierboven vermeld zijn, sluiten proefpersonen in landen met een hoog resistentieniveau voor meerdere TB-geneesmiddelen (bijv. Zuid-Afrika, Bulgarije en de Russische Federatie) uit, vanwege potentiële problemen bij multiresistente TB.

b. geen tekenen of symptomen van suggestieve of actieve TB vertonen op basis van medische voorgeschiedenis en/of lichamelijk onderzoek.;c. recent geen contact hebben gehad met personen met actieve TB, of indien er sprake is geweest van een dergelijk contact, verwezen zullen worden naar een in TB gespecialiseerde arts voor het uitvoeren van aanvullend onderzoek en indien nodig een passende behandeling voor latente TB zullen ondergaan voorafgaand aan of gelijktijdig met de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.;d. binnen 2 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve QuantiFERON-TB Gold test (Bijlage 2) hebben, of een recent geconstateerde positieve QuantiFERON-TB Gold test hebben waarbij actieve TB is uitgesloten en waarbij een passende behandeling voor latente TB is gestart voorafgaand aan of gelijktijdig met de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (behalve in landen met een hoog resistentieniveau voor meerdere TB-geneesmiddelen [bijv. Zuid-Afrika, Bulgarije, Russische Federatie]), waar proefpersonen met een recent geïdentificeerde positieve QuantiFERON-TB Gold test worden uitgesloten). Onduidelijke resultaten moeten worden behandeld zoals beschreven in Paragraaf 9.1.2. Een aanvullende negatieve tuberculine huidtest (zie Bijlage 3) is vereist indien de QuantiFERON-TB gold test in dat land niet is goedgekeurd/geregistreerd. De QuantiFERON-TB Gold In-Tube test is niet vereist bij screening van proefpersonen met een voorgeschiedenis van latente TB die een passende behandeling hebben ondergaan zoals beschreven in 7a.;e. Een thoraxfoto hebben laten maken (minimaal borst- en rugzijde),binnen 3 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel die door een gekwalificeerde radioloog is bestudeerd en waaruit niet blijkt dat er op dit moment sprake is van actieve TB of sporen te zien zijn van oude inactieve TB.;8. In geval de proefpersoon een vrouw is, moet zij voor opname in het onderzoek:;a. in de postmenopauze zijn, gedefinieerd als
1) > 45 jaar met amenorroe gedurende minstens 18 maanden,
OF;2) > 45 jaar met amenorroe gedurende minstens 6 maanden en een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) niveau > 40 IU/ml
OF;b. in geval zij nog menstrueert:;1) chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie of bilaterale oöforectomie, eileider ligatie, of anderszins niet in staat zijn om zwanger te worden), of;2) indien heteroseksueel actief, conform de plaatselijke regelgeving betreffende anticonceptiemiddelen bij proefpersonen die deelnemen aan klinisch onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en tot 20 weken na het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel, een doeltreffend anticonceptiemiddel gebruiken, inclusief een voorgeschreven hormonaal oraal anticonceptiemiddel, contraceptieve injecties, contraceptieve patch, intra-uterinair anticonceptiemiddel (IUD), dubbele barrière methode (bijv. condooms, diafragma of cervixkapje, met spermadodend(e) schuim, crème of gel), of eenmannelijke partner hebben die gesteriliseerd is, of;3) niet heteroseksueel actief zijn.;Opmerking: Vrouwen die niet heteroseksueel actief zijn bij screening moeten instemmen met het gebruik van een doeltreffend anticonceptiemiddel indien zij heteroseksueel actief worden tijdens deelname aan het onderzoek.;9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief resultaat hebben op een serum β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest bij screening; en een negatieve urine zwangerschapstest in Week 0.;10. Indien een man heteroseksueel actief is met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, moet hij ermee instemmen een dubbele barrière methode als anticonceptiemiddel te gebruiken en geen sperma te doneren gedurende het onderzoek en tot 20 weken na het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel.;11. Bereid en in staat zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn opgenomen.;12. Een geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen waaruit blijkt dat zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek hebben begrepen en bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek en van plan zijn deel te nemen aan het onderhoudsonderzoek indien zij daarvoor in aanmerking komen.

Elk potentieel deelnemend proefpersoon die voldoet aan één van de volgende criteria wordt van deelname aan dit onderzoek uitgesloten. De proefpersoon wordt van deelname uitgesloten indien hij of zij:;1. Lijdt aan complicaties van de ziekte van Crohn zoals symptomatische vernauwingen of stenoses, korte darm syndroom, of enige andere aandoening die eventueel chirurgisch ingrijpen vereist, het gebruik van CDAI voor het beoordelen van respons op de behandeling onmogelijk zou kunnen maken, of mogelijk de beoordelingsmogelijkheden van het effect van de behandeling met ustekinumab kan misleiden.;2. Op dit moment een abces heeft of vermoedelijk een abces heeft. Recente cutane en perianale abcessen zijn geen aanleiding voor uitsluiting, indien deze minstens 3 weken voor baseline gedraind en adequaat behandeld worden, of 8 weken voorafgaan aan baseline in geval van intra abdominale abcessen op voorwaarde dat er geen noodzaak tot chirurgisch ingrijpen voorzien wordt. Proefpersonen met actieve fistels kunnen worden opgenomen indien geen noodzaak tot chirurgisch ingrijpen voorzien wordt en er op dit moment geen abcessen zijn vastgesteld.;3. Enige vorm van darm resectie heeft ondergaan in de 6 maanden vóór baseline of enige andere intra-abdominale operatie heeft ondergaan binnen 3 maanden vóór baseline.;4. Een drainerende (d.w.z. functionerende) stoma of ostomie heeft.;5. Een van de volgende voorgeschreven geneesmiddelen neemt of behandelingen ondergaat in de gespecificeerde periode:;a. IV corticosteroïden < 3 weken vóór baseline.;b. Andere orale immunomodulerende middelen (bijv. 6-thioguanine [6-TG], cyclosporine, tacrolimus, sirolimus of mycophenolate mofetil) < 6 weken vóór baseline.;c. Non-biologische experimentele of onderzoeksmiddelen < 4 weken of binnen 5 keer de halveringstijd van het middel vóór baseline, hetgeen het langst duurt.;d. Niet-autologe stamceltherapie (bijv. Prochymal), natalizumab, efalizumab, of biologische middelen ter vermindering van B- of T-cellen (bijv. rituximab, alemtuzumab of visilizumab) <12 maanden vóór baseline.;e. Anti-TNF biologische middelen (bijv. monoclonale antilichaambehandelingen) of andere middelen ter onderdrukking of eliminatie van TNF < 8 weken vóór baseline.;f. Andere immunomodulerende biologische middelen < 12 weken of binnen 5 keer de halveringstijd van het middel vóór baseline, hetgeen het langst duurt.;g. Aferesisbehandeling (bijv. Adacolumn aferesis) of totale parenterale voeding (TPN) als behandeling voor de ziekte van Crohn < 3 weken vóór baseline.;6. Een onderzoek van de ontlasting of een resultaat van een ander onderzoek heeft dat positief is voor een enterisch pathogeen, inclusief Clostridium difficile toxine, in de afgelopen 4 maanden, tenzij een herhaald onderzoek negatief is en er geen tekenen zijn van voortdurende infectie met dat pathogeen.;7. Eerder een biologisch middel gericht op IL-12 of IL-23 heeft gehad, inclusief maar niet beperkt tot ustekinumab (CNTO 1275) of briakinumab (ABT-874).;8. Een Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccin heeft gehad binnen 12 maanden, of enig ander levend bacterieel of levend viraal vaccin binnen 12 weken vóór baseline.;9. Een voorgeschiedenis heeft van, of lijdt aan voortdurende, chronische of terugkerende infectieziekten, inclusief, maar niet beperkt tot chronische nierontsteking, chronische borstontsteking, terugkerende infectie van de urinewegen (bijv. terugkerende pyelonefritis of chronische niet herstellende cystitis), of open, lekkende of geïnfecteerde wonden aan de huid of zweren.;10. Op dit moment tekenen en symptomen vertoont van infectie. Vastgestelde, niet ernstige infecties (bijv. acute infectie van de bovenste luchtwegen, ongecompliceerde ontsteking van de urinewegen) hoeven naar eigen inzicht van de onderzoeker niet in overweging genomen te worden.;11. Een voorgeschiedenis heeft van ernstige infecties (bijv. sepsis, pneumonie of pyelonefritis), inclusief elke infectie waarvoor ziekenhuisopname of intraveneuze antibiotica vereist is, 8 weken vóór baseline.;12. Een vastgestelde herpes zoster infectie <=8 weken vóór baseline heeft.;13. Een voorgeschiedenis heeft van actieve granulomateuze infectie, inclusief histoplasmose of coccidioïdomycose, vóór screening. Zie inclusiecriteria voor informatie betreffende het al dan niet in aanmerking komen voor deelname in geval van latente TB.;14. Op dit moment aantoonbaar lijdt aan een actieve infectie, inclusief TB, of een verdachte nodulaire afwijking betreffende longmaligniteit, zichtbaar d.m.v. screening of enige andere beschikbare thoraxfoto, tenzij volledig chirurgisch verwijderd of afwezigheid definitief is bevestigd door aanvullende röntgenfoto*s met onderliggende brondocumentatie.;15. Lijdt of heeft geleden aan een non-tuberculose mycobacteriële infectie of ernstige opportunistische infectie (bijv. cytomegalovirus colitis, Pneumocystis carinii, aspergillose).;16. Gediagnosticeerd is met HIV-, hepatitis B- of hepatitis C infectie.;17. Lijdt aan een ernstige, progressieve of ongecontroleerde nier-, lever-, hematologische-, endocrinische-, pulmonaire-, cardiale-, neurologische-, cerebrale- of psychiatrische aandoening of tekenen of symptomen daarvan vertoont.;18. Een orgaantransplantatie heeft ondergaan (met uitzondering van een hoornvliestransplantatie > 12 weken vóór screening).;19. Een bekende voorgeschiedenis heeft van een lymfoproliferatieve aandoening, inclusief lymfoom, of tekenen en symptomen die een mogelijk lymfoproliferatieve aandoening suggereren zoals lymfadenopathie en/of splenomegalie.;20. Lijdt aan vastgestelde maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit (met uitzondering van basaalcelcarcinoom; squameuscelcarcinoom in situ van de huid; of cervixcarcinoom in situ dat behandeld is en waarvoor geen bewijs van terugkeer is vastgesteld; of squameuscelcarcinoom van de huid, dat behandeld is en waarvoor geen bewijs van terugkeer is binnen 5 jaar vóór screening).;21. Eerder een allergie immunobehandeling heeft ondergaan ter voorkoming van anafylactische reacties.;22. Niet in staat of bereid is meerdere venapuncties te ondergaan vanwege slechte tolerantie of moeilijk toegankelijke aderen.;23. Aantoonbare verslavingsproblemen (drugs en alcohol) heeft binnen 12 maanden vóór baseline.;24. Lijdt aan allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor ustekinumab of de bestanddelen daarvan (zie Onderzoekersbrochure).;25. Op dit moment deelneemt of van plan is tijdens deelname aan dit onderzoek deel te nemen aan een ander onderzoek waarbij een onderzoeksgeneesmiddel of -procedure wordt gebruikt.;26. Een zwangere vrouw is, een vrouw is die borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden of een man is die van plan is vader te worden tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 20 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.;27. Een aandoening heeft waardoor naar de mening van de onderzoeker deelname aan het onderzoek niet in het belang van de proefpersoon is (bijv. nadelige gevolgen voor het welzijn) of waardoor de protocolspecifieke beoordelingen zouden kunnen worden verhinderd, beperkt of misleid.;OPMERKING: Onderzoekers moeten bij screening controleren of aan alle criteria voor opname in het onderzoek is voldaan. Indien de status van een proefpersoon na de screening maar vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel verandert, en de proefpersoon dusdanig voldoet aan een exclusiecriterium, moet de proefpersoon van deelname aan het onderzoek worden uitgesloten.