Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek in parallelle groepen naar CNTO 136 (sirukumab), een humaan anti-IL-6 monoklonaal antilichaam, subcutaan toegediend, bij proefpersonen met actieve reumatoïde artritis ondanks anti-TNF Alpha-therapie

1. Een man of vrouw van 18 jaar of ouder zijn. ;2. Minstens 3 maanden voor de screening een diagnose RA hebben (volgens de aangepaste ARA-criteria2 van 1987). ;3. Matig tot ernstig actieve RA hebben met ten minste 4 gevoelige gewrichten van de 68 en 4 gezwollen gewrichten van de 66 bij de screening en bij de baseline. ;4.Anti-TNFalpha-therapie hebben gehad en ongevoelig geweest zijn vanwege één van de volgende twee redenen:
a. Geen baat gehad bij minstens 1 anti-TNFalpha biologische therapie, zoals beoordeeld door de behandelde arts, na minstens 12 weken therapie met etanercept, yisaipu, adalimumab, golimumab, of certolizumab pegol en/of een behandelingsschema van minstens 14 weken (dat wil zeggen minstens 4 doses) infliximab. Gedocumenteerd uitblijven van een gunstig effect kan een onvoldoende verbetering in gewrichtstelling, lichamelijk functioneren of ziekteactiviteit zijn.
b. Therapie met minstens twee anti-TNFalpha biologische middelen niet kunnen verdragen, zoals beoordeeld door de behandelende arts, met etanercept, yisaipu, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol, of infliximab, of gedocumenteerde intolerantie hebben voor een anti-TNFalpha-middel zoals hierboven beschreven waardoor verdere toediening van anti-TNFalpha-middelen niet mogelijk is. ;5. Als orale corticosteroïden worden gebruikt: de persoon moet op een stabiele dosis lager dan of gelijk aan 10 mg/dag prednison gedurende minstens 2 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Als corticosteroïden momenteel niet worden gebruikt: de persoon mag gedurende minstens 2 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen orale corticosteroïden hebben gebruikt.;6. Als NSAID's or andere pijnstillers voor RA worden gebruikt: de persoon moet gedurende minstens 2 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op een stabiele dosis staan.;7. Als niet-biological-DMARD's zoals MTX, sulfasalazine (SSZ), hydroxychloroquine (HCQ), chloroquine (CQ), of bucillamine worden gebruikt: de persoon moet gedurende minstens 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op een stabiele dosis staan, en mag geen ernstige toxische bijwerkingen hebben die aan de DMARD zijn toe te schrijven. Als MTX wordt gebruikt: de aanbevolen doses zijn tussen 7,5 tot 25 mg PO of SC per week, en behandeling moet minstens 6 maanden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestart. Als SSZ, HCQ, CQ of bucillamine wordt gebruikt: behandeling moet minstens 3 maanden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestart. Als MTX, SSZ, HCQ, CQ, of bucillamine momenteel niet wordt gebruikt: de persoon mag deze DMARD's gedurende minstens 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel niet hebben gekregen. ;8. Screening CRP waarden groter of gelijk aan 8,00 mg/l of ESR van groter of gelijk aan 28mm/hr.;9. Proefpersonen moeten aan één van de volgende drie criteria voldoen voordat het onderzoeksgeneesmiddel voor de eerste maal wordt toegediend: (a) Anti-CCP-antilichaam-positief bij screening, (b) RF-positief bij screening, of (c) gedocumenteerde voorgeschiedenis van radiografische aanwijzingen voor erosieve RA in handen of voeten vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. ;10. Vrouwen die seksueel actief zijn of anderszins zwanger kunnen worden, moeten anticonceptie toepassen, waaronder onthouding, spiraaltje, dubbele barrière (bijvoorbeeld condooms, pessarium of cervixkapje met zaaddodende schuim, crème of gel) volgens de plaatselijke regels voor gebruik van voorbehoedsmiddelen bij proefpersonen die aan klinisch onderzoek deelnemen. Bij gebruik van hormonale voorbehoedsmiddelen, waaronder de pil, injecties en pleisters, moet een tweede methode van anticonceptie worden gebruikt. Anticonceptie moet gedurende de hele deelname aan het onderzoek worden toegepast en tot 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Er geldt een uitzondering op deze beperking als de proefpersoon of haar mannelijke partner gesteriliseerd is; in deze situatie zijn voorbehoedsmiddelen niet nodig. ;11. Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve voorbehoedsmiddelen gebruiken en geen sperma doneren tijdens het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Er geldt een uitzondering op deze beperking als de proefpersoon of zijn vrouwelijke partner gesteriliseerd is; in deze situatie zijn voorbehoedsmiddelen niet nodig.;12. Bereid en in staat zijn om zich te houden aan (a) de verboden en beperkingen in dit protocol en (b) het bezoekschema van dit onderzoek.;13. De vragenlijst in het onderzoek kunnen lezen, begrijpen en invullen.;14. Een document voor geïnformeerde toestemming ondertekenen waaruit blijkt dat de proefpersoon begrijpt wat het doel van het onderzoek is en welke procedures daarvoor nodig zijn, en bereid zijn om aan het onderzoek deel te nemen. ;15. Proefpersonen worden opgenomen volgens de volgende screeningscriteria voor TB:
a. Geen voorgeschiedenis van latente of actieve TB vóór screening tenzij zij momenteel worden behandeld voor latente TB en er geen aanwijzingen zijn voor actieve TB. Een uitzondering wordt gemaakt voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van latente TB (voor dit onderzoek gedefinieerd als een positieve uitslag hebben gehad van hetzij de tuberculinehuidtest (Bijlage B) of de QuantiFERONTB Gold test (Bijlage A) vóór de screening), en documentatie dat een adequate behandeling van latente TB voltooid is in de 3 jaar vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in dit protocol. Deze proefpersonen hoeven tijdens de screening niet opnieuw getest te worden met de QuantiFERONTB Gold test (of PPD). Adequate behandeling voor latente TB wordt gedefinieerd volgens de lokale richtlijnen voor immuun-gecompromitteerde patiënten. Als er geen lokale richtlijnen voor immuun-gecompromitteerde patiënten bestaan, moeten de Amerikaanse richtlijnen worden aangehouden. De onderzoeker heeft de verantwoordelijkheid om de adequaatheid van eerdere anti-TB-behandeling te verifiëren en passende documentatie te leveren.
b. Geen tekenen of symptomen hebben die duiden op actieve TB wanneer de medische voorgeschiedenis wordt afgenomen en/of lichamelijk onderzoek wordt verricht.
c. Geen recent nauw contact hebben gehad met een persoon met actieve TB of, als zo een contact er is geweest, verwezen worden naar een arts die gespecialiseerd is in TB voor nader onderzoek en, waar nodig, passende behandeling krijgen voor latente TB voorafgaand aan of gelijktijdig met de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
d. Binnen 6 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve QuantiFERON-TB Gold-test hebben of een nieuwe positieve uitslag van een QuantiFERON-TB Gold-test hebben waarin actieve TB is uitgesloten en waarvoor passende behandeling van latente TB is ingeleid, hetzij voorafgaand aan of gelijktijdig met de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Als de QuantiFERON-TB Gold-test in dat land niet is goedgekeurd/geregistreerd, is daarnaast een negatieve tuberculinehuidtest vereist of een nieuwe positieve tuberculinehuidtest waarbij actieve TB is uitgesloten en waarvoor passende behandeling van latente TB is inleid hetzij voorafgaand aan of gelijktijdig met de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Een uitzondering wordt gemaakt voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van latente TB (gedefinieerd als een positieve uitslag hebben gehad van hetzij de tuberculinehuidtest of de QuantiFERONTB Gold test vóór de screening), en documentatie dat een adequate behandeling van latente TB voltooid is in de 3 jaar vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in dit protocol. Deze proefpersonen hoeven tijdens de screening niet opnieuw getest te worden met de QuantiFERONTB Gold test (of PPD). Proefpersonen met een herhaaldelijk onbepaalde QuantiFERONTB Gold test resultaten van 2 monsters getest tijdens de screening, zijn niet geschikt.
e. Een thoraxfoto (zowel posterieur-anterieure (PA) als laterale opname(n) tenzij lokale richtlijnen slechts één opname vereisen), genomen binnen 3 maanden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, en beoordeeld door een gekwalificeerde pulmoloog of radioloog, zonder aanwijzingen voor huidige, actieve TB of oude, inactieve TB.;16. Het formulier voor geïnformeerde toestemming voor farmacogenetisch onderzoek ondertekenen, waaruit blijkt dat de persoon bereid is om deel te nemen aan het farmacogenetische deel van het onderzoek (om te kunnen deelnemen aan het optionele farmacogenetische deel van dit onderzoek) waar de lokale regels dat toestaan. Als de persoon weigert om toestemming voor dit onderdeel te geven, hoeft hij/zij niet te worden uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek.

1.
a. Heeft infliximab ontvangen binnen 8 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
b. Heeft golimumab, adalimumab of certolizumab pegol gekregen in de 6 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
c. Heeft etanercept of yisaipu gekregen in de 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.;Anti-TNF* therapy : Behandeling voor de eerste toediening van onderzoeksgeneesmiddelTreatment
Infliximab, infliximab biosimilar : 8 weken
Golimumab, adalimumab, certolizumab pegol : 6 weken
Etanercept, yisaipu : 4 weken;2.
a. Heeft een voorgeschiedenis van intolerantie voor tocilizumab waardoor verdere behandeling ermee uitgesloten is, of onvoldoende respons op 3 maanden behandeling met tocilizumab (anti-IL-6-receptor). Heeft tocilizumab gebruikt binnen 8 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
b. Heeft B-celdepleterende therapie (bijvoorbeeld rituximab) gebruikt binnen 7 maanden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of vertoont bij de screening aanwijzingen van een abnormaal lage B-celspiegel door eerdere B-celdepleterende therapie.
c. Heeft in de week voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel anakinra gebruikt.
d. Heeft in de 8 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel abacept of een ander biologisch middel gebruikt voor behandeling van RA.;3. Heeft in de 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel intra-articulaire (IA), intramusculaire (IM), of intraveneuze (IV) corticosteroïden voor RA gekregen, waaronder adrenocorticotroop hormoon. ;4. Heeft in de 24 maanden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel leflunomide gekregen en heeft geen procedure voor eliminatie van het geneesmiddel ondergaan, tenzij de M1-metaboliet gemeten en niet detecteerbaar is. Als een geneesmiddel eliminatie wordt uitgevoerd tijdens de screening, moet de M1-metaboliet gemeten worden en niet detecteerbaar zijn.;5.
a. Heeft een voorgeschiedenis van gebruik van cyclofosfamide of een cytotoxisch middel.
b. Heeft in de 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel cyclosporine A, azathioprine, tacrolimus, mycofenolaatmofetil, oraal of parenteraal goud, of D-penicillamine gekregen.
c. Heeft een ander onderzoeksgeneesmiddel (waaronder een vaccin in onderzoek) gekregen of heeft een medisch hulpmiddel in onderzoek gebruikt binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden, waarbij de langste geldt, vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.;6. Heeft bij de screening de volgende laboratoriumuitslagen:
a. Hemoglobine < 8,5 g/dl (Internationaal Stelsel van Eenheden [SI]: < 85 g/l) of < 5,3 mmol/l.
b. WBC's < 3,5 × 103 cellen/*l (SI: < 3,5 × 109 cellen/l).
c. Neutrofielen < 1,95 × 103 cellen/*l (SI: < 1,95 × 109 cellen/l).
d. Trombocyten < 140 × 103 cellen/*l (SI: < 140 × 109 cellen/l).
e. Serum-ALT of -AST > 1,5 maal ULN voor het centraal laboratorium dat de test uitvoert.
f. Totaal bilirubine > ULN
g. Serumcreatinine hoger dan of gelijk aan 2,0 mg/dl (SI: hoger dan of gelijk aan 177 *mol/l).;7. Heeft momenteel tekenen of symptomen van ernstige, progressieve of ongecontroleerde actieve inflammatoire artritis anders dan RA, of een renale, hepatische, dermatologische, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, pulmonale, cardiale of neurologische aandoening. Hospitalisatie wegens een cardiovasculair voorval (myocardinfarct, instabiele angina, beroerte, TIA) in de 3 maanden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel is reden voor uitsluiting.;8. Heeft bekende allergieën, overgevoeligheid, of intolerantie voor sirukumab of de hulpstoffen (zie de Investigator's Brochure, brochure van de onderzoeker).;9. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige allergische reactie op monoklonale antilichamen of op murine, chimerische of humane eiwitten of hulpstoffen daarvan.;10. Heeft een duidelijke prolongatie bij de baseline van het QTc-interval * 450 msec (hetzij QTcB of QTcF, door machine of cardioloog afgelezen, mannen of vrouwen), een voorgeschiedenis van risicofactoren voor Torsade de Pointes zoals aanhoudende hypokaliëmie of een familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom; of een voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok.;11. Heeft een ernstige infectie gehad (waaronder, maar niet beperkt tot, hepatitis, pneumonie, sepsis of pyelonefritis); of is gehospitaliseerd wegens een infectie; of is behandeld met IV antibiotica voor een infectie in de 2 maanden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. ;12. Heeft een voorgeschiedenis van chronische of recidiverende infectieuze aandoening of bestaande infectie waaronder, maar niet beperkt tot, chronische nierinfectie, chronische infectie op de borst, recidiverende urineweginfectie (bv. recidiverende pyelonefritis, chronische niet-afnemende cystitis), of open, drainerende huidwond of zweer.;13. Heeft in de 3 maanden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een thoraxfoto waarop een afwijking te zien is die duidt op maligniteit of huidige actieve infectie, bijvoorbeeld TB.;14. Heeft een voorgeschiedenis van bekende demyeliniserende ziektes zoals multiple sclerose of optische neuritis.;15. Heeft een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie of heeft momenteel actieve diverticulitis.;16. Heeft een niet-tuberculeuze mycobacteriële infectie of opportunistische infectie (bv. cytomegalovirus, pneumocystose, aspergillose) in de 6 maanden voor de screening.;17. Is geïnfecteerd met hiv (positieve serologie voor hiv-antilichaam) of hepatitis C (positieve serologie voor hep C-antilichaam). Indien seropositief wordt overleg aanbevolen met een arts die deskundig is in de behandeling van hiv of infectie met hepatitis C-virus. ;18. Is geïnfecteerd met hepatitis B-virus. Voor proefpersonen die wegens de uitslag van een HBV-test niet aan dit onderzoek kunnen deelnemen, wordt overleg aanbevolen met een arts die deskundig is in de behandeling van infectie met hepatitis B-virus. ;19. Heeft bekende maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar (met uitzondering van een niet-melanoomhuidkanker die is behandeld zonder aanwijzingen voor recidief gedurende minstens 3 maanden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of cervicale neoplasie met chirurgische behandeling).;20. Heeft een ongecontroleerde psychische of emotionele stoornis, waaronder voorgeschiedenis van drugs- en alcoholverslaving in de afgelopen 3 jaar waardoor het onderzoek mogelijk niet met succes kan worden voltooid.;21. Heeft vaccinatie met een levend(e) virus of bacterie gekregen in de 3 maanden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of zal deze naar verwachting ontvangen, of tijdens het onderzoek of in de 4 maanden na laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Heeft een Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccinatie gehad binnen 12 maanden voor screening.;22. Is zwanger of geeft borstvoeding.;23. Heeft een aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker ertoe zal leiden dat deelname niet in het belang is van (d.w.z. het welzijn zou bedreigen) van de proefpersoon, of die in het protocol voorgeschreven beoordelingen zou verhinderen, beperken of verstoren.;24. Is een medewerker van de onderzoeker of het onderzoekscentrum en directe betrokken bij het voorgestelde onderzoek of andere onderzoeken onder leiding van de onderzoeker of het centrum, of een familielid van een medewerker of de onderzoeker.