Een multicentrisch onderzoek, gerandomiseerd, dubbelblind, 16 weken durend, adaptief fase III klinisch onderzoek met drie groepen naar de werkzaamheid en veiligheid van LAS41008 vs. LASW1835 en vs. placebo bij patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis

Psoriasis is een chronische inflammatoire huidaandoening die wordt gekenmerkt
door hyperproliferatie en abnormale differentiatie van epidermale keratinocyten
lymfocytinfiltratie bestaande voornamelijk uit T-lymfocyten, en verschillende
vasculaire endotheliale veranderingen in de dermale laag zoals
angiogenese, dilatatie en hoge endotheliale venule formatie. Meissner et al.
toonde aan dat DMF een afname van vaatvorming in humane endotheelcellen in
vitro veroorzaakt. Hoewel slechts formeel goedgekeurd in Duitsland voor de
behandeling van psoriasis, worden FAEs geaccepteerd door sommige dermatologen
als effectieve systemische therapieën voor zowel de korte termijn en lange
termijn behandeling van matige tot ernstige psoriasis ook in andere landen van
de EU en de VS, in overeenstemming met de recente klinische therapie
richtlijnen voor behandeling van psoriasis.
Sinds de goedkeuring door de BfArM in 1994, is Fumaderm® uitgegroeid tot de
meest voorgeschreven product voor de systemische behandeling van psoriasis in
Duitsland (ongeveer 66% van alle recepten voor systemische psoriasis therapie
(EUROPSO 2002). In de S3 richtlijn, Fumaderm® is
aanbevolen niet alleen voor inductie therapie, maar ook voor langdurige
therapie met name vanwege de goede werkzaamheids- en veiligheidsprofielen.

Fumaderm®, het referentieproduct voor deze ontwikkelingsprogramma, is een
medicijn alleen op recept verkrijgbaar die DMF bevatten en de calcium,
magnesium en zink zouten van monoethylfumaraat zuur (MEF) als extra werkzame
bestanddelen. Er is bewijs uit klinische gegevens dat aangeeft DMF als
belangrijkste werkzame bestanddeel van Fumaderm® voor de behandeling van
psoriasis is.

Almirall SA wil maagsapresistente tablet formuleringen van dimethylfumaraat
(DMF) ontwikkelen voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque
psoriasis bij volwassen patiënten die systemische therapie nodig hebben. De te
ontwikkelen tabletten bevatten het actieve bestanddeel DMF in twee sterktes (30
mg en 120 mg) alleen, zonder de monoethylfumaraat zouten zoals in het
referentieproduct Fumaderm®. Vandaar dat deze twee tabletsterktes overeen komen
met de respectievelijke doseringen van DMF in de reeds toegelaten
referentieproduct Fumaderm®. Om een optimale werkzaamheid en tolerantie profiel
te breiken, een lage initiële dosering van 30 mg DMF wordt aanbevolen voor de
invoering van de therapie met 120 DMF. De ontwikkelingsgrondgedachte is
gebaseerd op bewezen effectiviteit en veiligheid van Fumaderm® en de
aanwijzingen suggereren DMF voornamelijk verantwoordelijk is voor de
belangrijkste anti-psoriatische werking van het product.

Primaire doelstelling:
De primaire doelstellingen van het onderzoek zijn aan te tonen:
• Superioriteit van LAS41008 versus placebo op basis van de deel van de
proefpersonen die PASI 75 in week 16 bereikten (een 75% reductie in de
Psoriasis Area and Severity Index, PASI, vergeleken met de basislijn).
• Superioriteit van LAS41008 versus placebo op basis van de proportie van de
personen met een score van "clear" of "almost clear" in de Physician*s Global
Assessment (PGA) na 16 weken behandeling.
• Niet-inferioriteit van LAS41008 in vergelijking met Fumaderm® met betrekking
tot PASI 75 na 16 weken behandeling.

Secundaire doelstellingen:
a. Superioriteit van LAS41008 versus placebo gebaseerd op veranderingen in
PASI, PGA na 3 en 8 weken en BSA na 3, 8 en 16 weken.
b. Non-inferioriteit van LAS41008 in vergelijking met Fumaderm® met betrekking
tot PASI 75 na 3 en 8 weken van de behandeling.
c. Beoordeling van de veiligheid van LAS41008 in vergelijking met Fumaderm® en
Placebo voor beide behandelingsperioden (30/120mg dimethyl fumaraat).

Dit is een in verschillende onderzoekscentra uitgevoerd, gerandomiseerd,
dubbelblind, adaptief, placebo en comparator gecontroleerde fase III klinisch
onderzoek met drie groepen naar de werkzaamheid en veiligheid van LAS41008
(30/120 mg) versus Fumaderm® (30/120 mg) en versus placebo. Het is de bedoeling
om ongeveer 690 patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis
bij 50 centra in Oostenrijk, Duitsland, Polen en Nederland (ongeveer 12 tot 16
patiënten per site) te randomiseren. Elke patiënt worden gerandomiseerd om
ofwel LAS41008, de comparator Fumaderm® of placebo volgens een
randomiseringsschema 2:2:1. Het behandelingsschema is dezelfde voor elke
behandelingsgroep.

Groep 1: LAS41008 met 30 mg dimethylfumaraat per tablet, orale toediening tot 3 x 1 tablet per dag gedurende week 1-3 LAS41008 met 120 mg dimethylfumaraat per tablet, orale toediening tot 3 x 2 tabletten per dag gedurende week 4-16 Groep 2: Fumaderm® initieel (LASW1835 initieel) bevattende 30 mg dimethyl fumaraat, orale toediening tot maximaal 3 x 1 tablet per dag Fumaderm® (LASW1835) bevattende 120 mg dimethylfumaraat respectievelijk, orale toediening tot 3 x 2 tabletten per dag Groep 3: placebo Duur van de behandeling: Totale duur van de behandelingsperiode van 16 weken.

Daar Fumaderm® (dat in de handel is in Duitsland) dezelfde actieve stof bevat
als LAS41008 (naast nog andere actieve stoffen), treden de bijwerkingen die
werden waargenomen na gebruik van Fumaderm® waarschijnlijk ook op bij patiënten
die LAS41008 nemen.

De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die Fumaderm®
gebruiken en staan vermeld in de Duitse Samenvatting van de Productkenmerken.