Olaparib dosis-escalatie studie bij patienten met een niet-kleincellig longkanker, die behandeld worden met radiotherapie met of zonder dagelijkse Cisplatin.

Gelijktijdige chemoradiotherapy (CCRT) is de behandeling van keuze voor
patiënten met lokaal gevorderde NSCLC. De genezingskansen moeten echter worden
verbeterd. Progressie van de ziekte wordt gezien in twee derde van de patiënt
en is gedeeltelijk te wijten aan gebrek aan lokale controle en gedeeltelijk toe
te schrijven aan metastasen op afstand.

Het belangrijkste mechanisme waarbij zowel bestraling als cisplatin tumorcellen
doden is door een opeenstapeling van un- of misrepaired DNA schade.
PARP-remmers verhogen de reaktie van straling en chemotherapie (cisplatin) in
preklinische studies, met inbegrip van long kanker modellen. PARP-remmers
hebben aangetoond de specifieke homoloog recombinatie-deficiënte tumorcellen te
kunnen doden indien ze als monotherapie worden toegediend. Van ATM mutaties
wordt verwacht dat ze de DSB (Double-Strand-Breaks) reparatie en homologe
recombinatie status aantasten en daardoor versterken ze de schade, die
geïnduceerd wordt door de gecombineerde PARP remmer (cisplatin)
bestralingsbehandeling. Dus tumor gerichte behandeling met
radio-chemosensitizatie in longkanker kan worden bereikt in de aanwezigheid van
vaak waargenomen ATM genmutaties in longkanker. Olaparib laat een lage
systemisch toxiciteitsprofiel zien wanneer dit gegeven wordt als monotherapie.
In combinatie met chemotherapeutische middelen wordt meer toxiciteit gezien.

Primaire doelstelling: het vaststellen van de maximaal tolereerbare dosis van
Olaparib in combinatie met hoge dosis radiotherapie met en zonder dagelijkse
dosis cisplatin in patiënten met een lokaal gevorderd NSCLC.

Dit is een open-label, dosis escalerende, niet gerandomiseerde, single-center
fase I studie met olaparib gecombineerd met radiotherapie met en zonder
dagelijkse lage dosis cisplatin voor lokaal gevorderde niet-klein cellige
longkanker. De standaard behandeling voor patienten met lokaal gevorderde
niet-klein cellige longkanker is gelijktijdige chemoradiotherapie. Echter 20%
van de patiënten ontvangt (sequentiële chemo-)radiotherapie ten gevolge van een
te groot tumor volume in de thorax of ten gevolge van een slechte conditie. In
het algemeen is toxiciteit die wordt geobserveerd bij gelijktijdige
chemoradiatie ernstiger in vergelijking met sequentiële chemoradiatie of
radiotherapie alleen. In deze studie zal de dosis olaparib daarom onafhankelijk
worden geëscaleerd in twee verschillende studie armen: in patiënten met en
zonder gelijktijdige chemotherapie. Het besluit om patiënten met of zonder
gelijktijdige chemotherapie te behandelen wordt gemaakt naar gelang de
klinische praktijk.

Deze studie startte met een klassiek *3+3* studie opzet voor de dosis escalatie
van olaparib. Om eerst te onderzoeken of olaparib het risico op pneumonitis
niet substantieel verhoogd, was een extra escalatiestap geincludeerd waarin
niet de olaparib dosis maar de gemiddelde long dosis (MLD) werd geëscaleerd. Er
waren geen dosis limiterende toxiciteiten (DLTs) in het eerste dosis niveau en
er werd geen verhoogd risico op pneumonitis gezien. Echter, er werd meer
ernstige late oesofagus toxiciteit (sLET) geobserveerd dan verwacht. Daarom
besloot het studieteam om 1) te switchen naar een time-to-event
continuous-reassessment-model (TITE-CRM) opzet om ook late toxiciteit als DLT
te kunnen includeren en om 2) een additionele target voor de MTD definitie toe
te voegen, namelijk: niet meer dan 15% van patiënten ervaart ernstige late
oesofagus toxiciteit.

In het vierde amendement is echter deze additionel target (ernstige late
oesofagus toxiciteit (sLET)) onderdeel geworden van de DLT definitie. Dit komt
omdat de dagelijke praktijk is aangepast op 2 punten:1) er is een nieuwe
radiotherapie dose constraint voor de oesofagus (Dmax+5 mm = 66Gy) en 2) alle
chemoradiatie patienten krijgen dagelijk IV hydratatie waardoor de kans op het
ontwikkelen van oes toxiciteit wordt verlaagt.

TITE-CRM maakt gebruik van een dosis niveau - toxiciteit model om de MTD te
identificeren, waarbij patiënten worden gewogen op basis van hun follow-up
duur. Omdat in deze studie de MTD is gedefineerd door twee targets (niet meer
dan 15% kans op DLT & niet meer dan 15% kans op sLET), zullen er twee
verschillende modellen worden gebruikt in elke arm: een dosis niveau - DLT
model en een dosis niveau - sLET model. Alle patiënten in dezelfde arm zullen
worden geincludeerd in beide modellen van die arm. De eerste drie patiënten in
elke arm zullen worden behandeld op het begin dosis niveau (d.w.z. 25mg QD in
de arm met gelijktijdige chemotherapie en 25mg BID in de arm zonder
gelijktijdige chemotherapie). Daarna zullen patiënten worden toegewezen aan een
dosis niveau op basis van de volgende sequentiële stappen:
1. Vaststellen van het dosis niveau waartoe een patient zou worden toegewezen
op basis van het dosis niveau - DLT model
2. Vaststellen van het dosis niveau waartoe een patient zou worden toegewezen
op basis van het dosis niveau - sLET model
3. In het geval van discrepantie in de dosis niveaus zoals vastgesteld in stap
1 en stap 2, kies het laagste dosis niveau om verder te gaan met stap 4.
4. Pas de dosis escalatie restricties (zie hieronder) toe om het dosis niveau
te bepalen dat de patiënt krijgt toegewezen.

In het vierder amendment is de MTD gedefinieerd door één target (niet meer dan
15% kans op DLT inclusief de sLET ) Hierdoor zijn de bovengenoemde sequentiale
stappen 2 en 3 vervallen.
Tevens wordt het start dosis niveau in de sequentiele (chemo-)radiatie arm
verlaagd naar 25 mg QD. In de CCRT arm blijkt deze dosis namelijk te toxisch te
zijn voor de genoemde MTD. In de sequentiele (chemo-)radiatie zijn nog geen
patienten geincludeerd en de verwachte (slokdarm) toxiciteit in deze arm zonder
concurrent chemotherapie is echter aanzienlijk veel lager (Auperin, 2010, JCO)

Dosis escalatie restricties:
1. Een patient mag niet aan een dosis niveau worden toegewezen tenzij ten
minste drie patiënten op een dosis niveau lager een minimale follow-up duur van
3 maanden na het einde van de behandeling hebben bereikt. In de tussentijd
kunnen maximaal 3 extra patiënten worden geincludeerd op het dosis niveau.
2. Het toegewezen dosis niveau mag niet meer dan 1 niveau verschillende met het
toegewezen dosis niveau van de laatste patiënt.

De totale DLT evaluatie periode voor elke patient is vanaf de start van de
behandeling tot maximaal 1 jaar na het einde van de behandeling.

De standaard behandeling bestaat uit radiotherapie (1), sequentiele chemoradiatie (2) of gelijktijdige chemoradiatie (3). Daarnaast krijgen alle patienten olaparib als experimentele behandeling gedurende de bestraling. 1. Radiotherapie alleen: radiotherapie: een totale dosis van 66Gy zal worden gegeven in 24 dagelijkse fracties. De gemiddelde behandelingstijd is 5 weken. 2. Sequentiële chemoradiatie: de geadviseerde chemotherapie schema's voorafgaand aan de radiotherapie zijn als volgt: - cisplatin 75 mg / m2 zal worden gegeven in 3 uur in 1000ml NaCl 0,9% op dag 1 van elke 3-wekelijkse cyclus, en na prehydration met 1000ml NaCl 0.45%/glucose 2,5% in 12. Posthydration zal bestaan uit 3000ml NaCl/gluc met 500 mg/L Magnesiumsulfaat, 20mmol/L KCl en 2,9 ml Calcium gluconaat, gegeven in 15-24 uur. De keuze van het tweede chemotherapie middel zal afhangen van het histopathologisch onderzoek: • In het algemeen zal plaveiselcelcarcinoom behandeld worden in combinatie met Gemcitabine (1250mg/m2 in 500 ml 0,9% NaCl op dag 1 en 8). De dag 8 dosering van de laatste Gemcitabine, voorafgaand aan de start van radiotherapie zal niet worden gegeven. • In geval van een niet-plaveiselcelcarcinoom NSCLC wordt Pemetrexed (500 mg/m2 in 500 ml 0,9% NaCl op dag 1) als het 2de middelagent wordt bepleit. Na de 2de cyclus vindt een respons beoordeling plaats volgens de RECIST criteria en het radiotherapie plan zal worden gemaakt. Een totaal van 3-4 cycli kan gegeven worden. - andere internationaal aanvaarde schema's zijn 3-wekelijkse Carboplatin (AUC6) met Paclitaxel 200 mg/m2 en 3-wekelijkse Docetaxel (75 mg/m2) met cisplatin 75 mg/m2). - Carboplatin (AUC5) wordt gegeven als er contra-indicaties voor cisplatin aanwezig zijn. Radiotherapie zal 3-4 weken na de laatste cyclus gestart worden wanneer en ziekte controle vastgesteld is, afhankelijk van het schema (in geval van Gemcitabine zal een periode van 4 weken worden aangehouden om uitgebreide lung toxiciteit te voorkomen). Vastgestelde toxiciteit, die toe te schrijven is aan de inductie chemotherapie moet opgelost zijn (in het algemeen CTCAE < 2). Een totale dosis van 66 Gy wordt in 24 fracties gedurende 5 weken gegeven. 3. Gelijktijdige chemoradiatie: Cisplatin: dagelijkse dosis cisplatin 6 mg / m2 (5 dys per week), 1-1,5 hr voor de bestraling (week 1 tot 5), als een 5-minuten intraveneuze infusie gegeven (in 50 ml NaCl 0,9%). Radiotherapie: een totale dosis van 66 Gy wordt in 24 fracties gedurende 5 weken gegeven. Experimentele behandeling met olaparib: Olaparib wordt oraal ingenomen, afhankelijk van het dosis niveau éénmaal daags (QD) of tweemaal daags (BID). De vastgestelde dosis niveau>s zijn 25mg QD, 25mg, 50, 100, 150, 200 en 300mg BID. In dosis niveaus waarin olaparib twee maal daags wordt gegeven, wordt olaparib met een interval van 12 uur ingenomen vanaf 2 dagen voor de start van de bestraling, inclusief de weekenden tot en met twee dagen na de laatste bestraling, resulterend in een totale behandelduur van 36 opeenvolgende dagen. Er is geen specifieke tijdsinterval tussen de bestraling en olaparib inname in BID dosis niveaus. Indien olaparib éénmaal daags wordt ingenomen, zal het alleen op de dagen van de bestraling worden gegeven 1,5 tot 2 uur voor de bestraling.

Patiënt ervaart de bijwerkingen van de standaard CCRT regime. Tevens kunnen zij
last hebben van bijwerkingen veroorzaakt door de toevoeging van Olaparib. Deze
bijwerkingen zijn nog niet bekend. Naast de dagopname voor de farmacokinetiek
gedurende 1 dag zal deelname aan deze studie geen extra follow-up bezoeken en /
of lichamelijk onderzoek vereisen. Echter voor farmacokinetiek en
onderzoeksdoeleinden zal er extra bloed afgenomen worden (tabel 9.3) zoals
vermeld staat in het toestemmingsformulier, in de CCRT-arm zal dit 11 keer
tijdens de gewone bloedafnames (maximaal 59 ml extra bloed) plaatsvinden, in
het RT alleen arm zal dit 5 keer tijdens de gewone bloedafnames en 9 keer op
een extra tijdstip plaatsvinden.