Effecten van methylfenidaat op de *resting state connectivity* in gezonde vrijwilligers en volwassenen met Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD).

Een recente en controversiële ontwikkeling binnen de psychiatrie is het
toenemend aantal diagnosen van ADHD (Frances 2010). De drijvende kracht
hierachter is de mogelijkheid om de cognitieve prestaties in kinderen met ADHD
te verbeteren met behulp van farmacologische interventies (Zhang et al., 2011).
De effecten van farmacotherapie in volwassenen met ADHD is minder goed
gedocumenteerd, maar de meeste studies laten een zelfde trend zien (Advokat
2010; Faraone 7 Glatt 2010). Psychostimulantia zijn de meest effectieve
farmacologische behandeling voor ADHD en hiervan is methylfenidaat het meest
gebruikte medicijn (Faraone & Buitelaar 2010).
Het brede gebruik van psychostimulantia, met name bij subklinische symptomen en
onzekere diagnosen, is controversieel (Mayes et al., 2008; Thakur et al.,
2010). Er zijn zorgen ontstaan over de nog niet bekende effecten van lange
termijn stimulantia-gebruik op het nog ontwikkelende brein (Greely et al.,
2008). Daarbovenop is het mogelijk dat psychostimulantie tot op zekere hoogte
de algemene prestatie verbeterd, door het verhogen van volgehouden aandacht en
uitstel van vermoeidheid. Dit is mogelijk niet specifiek bij ADHD. De effecten
van psychostimulantia op de prestaties van gezonde volwassenen zijn
onduidelijk. Het is niet helder of cognitieve verbetering alleen plaatsvind als
er sprake is van een gebrek, of dat het een algemeen effect is van
psychostimulantia (Advokat, 2010). Het is belangrijk om beter inzicht te
verkrijgen in hoe psychostimulantia zoals methylfenidaat inwerken op de werking
van het brein, en potentieel de cognitieve prestatie verbeteren. Daarbij is het
belangrijk om te weten of dezelfde effecten worden gevonden in personen met en
zonder ADHD. Zulke informatie zou inzicht geven in het vraagstuk of het brede
gebruik van methylfenidaat bij patienten met subklinische symptomen van ADHD
of een onzekere diagnose aangemoedigd moet worden of juist niet.
In de afgelopen jaren zijn neurowetenschappers het brein gaan bestuderen als
een systeem van interacterende hersenregio*s. Deze netwerkstudies zijn begonne
n met het ontdekken van de neuronale interacties tussen hersenregio*s door
functionele MRI and structureel diffusion imaging te combineren met
netwerktheorie. Deze nieuwe manier van het toepassen van grafentheorie op MRI
liet zien dat de functionele communicatie in het brein niet willekeurig is,
maar georganiseerd in de vorm van een zeer efficiënte *small-world*
organisatie. Dit is een netwerk topologie die gekenmerkt wordt door veel
lokale clusters, wat leidt tot efficiente lokale informatieverwerking, en
enkele lange-afstandsverbindingen die zorgen voor een hoog niveau van globale
communicatie efficientie binnen het netwerk en integratie van informatie tussen
de verschillende regio*s van het brein (Bullmore & Sporns, Latora & Marchiori
2001; Stam & reijneveld 2007; Watts & Strogatz 1998). Dit soort topologie lijkt
cruciaal te zijn voor gezond cognitief functioneren; functioneel efficienter
georganiseerde hersenen staan in verband tot een hoger niveau van intellectuele
prestaties (Li et al., 2009; van den Heuvel et al., 2009).
Grafenanalyse kan dus worden gebruikt om het effect van methylfenidaat op
functionele communicatie in rust te meten, en dit relateren aan cognitieve
prestaties. We stellen voor op functionele communicatie in het brein te
onderzoeken als een nieuw platform om het neurofarmacologische actiemechanisme
van methylfenidaat in zowel het gezonde als het zieke brein te meten. Voor
zover we weten, zijn er drie andere studies die het effect van methylfenidaat
onderzochten met behulp van functionele MRI. Een pilot studie van Sheridan et
al. (2010) vond dat psychostimulantia laterale profrontale functionele
connectiviteit veranderde. Echter, deze studie had slechts 5 proefpersonen met
ADHD. Een andere studie onderzocht het effect van methylfenidaat op functionele
connectiviteit bij 13 kinderen met ADHD gedurende een aandachtstaak. Er werd
gevonden dat methylfenidaat frontoparietale, frontostriatale en
frontocerebellaire connectiviteit verhoogde, vergeleken met placebo (Rubia et
al., 2009). Een meer recente studie onderzocht het effect van psychostimulantia
op regionale functionele connectiviteit gedurende een werkgeheugentaak bij 18
kinderen met ADHD. Er werden verhoogde connectiviteit van frontoparietale
hersenregio*s gevonden, vergeleken met placebo (Wong & Stevens, 2012). De
medicatie die in deze studie werd gebruikt verschilde per individu, gezien ze
hun reguliere medicatie en dosering kregen (methylfenidaat of
dextroamphetamine/amphetamine). De resultaten zouden kunnen verschillen als
elke participant hetzelfde medicijn in dezelfde dosering krijgt.
Alledrie de studies onderzochten de effecten van psychostimulantia op
functionele connectiviteit in kinderen of adolescenten. Bij ons weten zijn deze
effecten nog niet onderzocht in volwassenen. Bovengenoemde studies hebben ook
functionele connectiviteit gemeten gedurende een aandachts- of geheugentaak.
Echter, functionele connectiviteit meten tijdens rust is optimaal om meer
globale organisatiepatronen in de hersenen te vinden (van den Heuvel et al.,
2009).
Als laatste hebben geen van deze studies de effecten van methylfenidaat in
gezonde controles onderzocht. De vraag of het actiemechanisme specifiek voor
een ADHD diagnose is of dat het gebruik van psychostimulantia ook functionele
communicatie en dus efficiëntie in de hersenen verbeterd bij gezonde personen,
blijft dus staan.

Het primaire doel in de huidige studie is om grafen/netwerktheorie te gebruiken
om te onderzoeken hoe de organisatie van het functionele hersennetwerk
veranderd door gebruik van methylfenidaat. De hoofdvraag die we willen
beantwoorden in deze studie, is of en in hoeverre methylfenidaat invloed
uitoefent op de organisatie van hersennetwerken.

Secundaire doelen:
- Onderzoeken hoe een reorganisatie van hersennetwerken zoals beschreven in het
primaire doel gerelateerd is aan verbeteringen in cognitieve prestatie
- Onderzoeken of effecten op connectiviteit in de hersenen verschillen tussen
participanten met ADHD en gezonde controles
- Onderzoeken of bepaalde netwerkstructuren in de hersenen, zoals corticale
dikte en volume van de witte stof gerelateerd zijn aan gevoeligheid voor het
effect van de medicatie
- Onderzoeken of structurele kwaliteiten van de hersenen gerelateerd zijn aan
cognitieve prestatie

In de voorgestelde studie willen we het effect van methylfenidaat op cognitief
functioneren en functionele connectiviteit tijdens rust meten in een
dubbelblind gerandomiseerd en placebogecontroleerd design. Veertig gezonde
mannen en veertig mannen met een diagnose van ADHD zullen worden geincludeerd.
De twee groepen worden gematched op leeftijd, voorkeurshand en opleiding om
verschillen tussen de groepen die de resultaten kunnen beinvloeden zoveel
mogelijk weg te nemen. De participanten nemen deel in een cross-over design om
variabiliteit tussen proefpersonen te voorkomen. Elke participant ondergaat
tweemaal een MRI scan, met een tussentijd van 2 tot maximaal 4 weken, om
funcionele connectiviteit in rust te meten. Dit gebeurd éénmaal na inname van
een placebotablet en éénmaal na inname van een methylfenidaat tablet, in
gerandomiseerde volgorde. Na afloop van de scan zullen de participanten
cognitieve testen voltooien. Dit zijn vijf testen op het gebied van aandacht,
volgehouden aandacht, werkgeheugen, afleidbaarheid en executief funcioneren.
Waar nodig worden verschillende stimulisets gebruikt voor de eerste en tweede
visite, om leer-effecten te voorkomen. Bloedafname vindt plaats voorafgaand aan
de MRI-scan en na de cognitieve testen om de bloedconcentratie van het medicijn
te meten. Alle metingen worden gedaan in het UMC Utrecht.

Na een uitgebreide screening voorafgaand aan definitieve inclusie, worden twee visites gepland. Deze visites zijn grotendeels identiek: de participant krijgt een tablet om in te nemen, daarna wordt wat bloed afgenomen om de bloedconcentratie van methylfenidaat te testen. Een uur na inname van het tablet volgt een MRI scan van ongeveer drie kwartier. Vervolgens heeft de participant een korte pauze. Na de pauze ondergaat de participant enkele cognitieve testen, wat ongeveer een uur in beslag neemt. Als laatste wordt nog een beetje bloed afgenomen om de bloedconcentratie methylfenidaat nogmaals te meten. Het enige verschil tussen de twee visites is dat de participant in gerandomiseerde volgorde tijdens één visite een tablet met methylfenidaat krijgt en tijdens één visite een placebotablet met inactieve stof.

Het grootste risico bij het gebruik van methylfenidaat is het voorvallen van
ernstige cardiovasculaire incidenten door mogelijke verhoging van de hartslag
en bloeddruk. Echter, dit is een zeldzame bijwerking en gezien participanten in
de huidige studie slechts een eenmalige dosis van 40mg innemen en uitgebreid
zijn gescreened op alle voorbestaande risico*s die de kans op cardiovasculaire
incidenten vergroten, is het risico op het voorvallen hiervan minimaal. Afname
van bloedmonsters gebeurd door ervaren onderzoekspersoneel waardoor dit ook
minimaal risico met zich meebrengt. De MRI scan procedure is pijnvrij en
veilig, er zijn geen bekende gezondheidsrisico*s. De belasting voor de
participanten is drie visites van ongeveer drie uur, inclusief de screening.
Getrainde artsen zijn altijd oproepbaar indien nodig.