Cardiale arrhythmiëen bij refractaire epilepsie: identificatie van de prevalentie van arrhythmieen en het verband met epilepstische insulten (CARELINK)

Patienten met therapieresistente epilepsie hebben een groter risico om aan
plotse epilepsiegerelateerde dood (SUDEP) te overlijden. Een (fatale)
hartritmestoornis is een van de mogelijke verklarende mechanismen hiervoor.
Hoewel de prevalentie tijdens ictale EEG registraties laag is (0,4%), is er een
kleine studie die door in het dagelijks leven continue te meten met een
onderhuidse monitor (Reveal) een veel hoger percentage klinisch relevante
hartritmestoornissen vond: 20%. Een meer recente kleinschalige Revealstudie kon
deze bevinding niet reproduceren, hoewel opnieuw een relatief hoog aantal
asystolieen werd ontdekt: 6%. In deze studie willen wij de frequentie en
etiologie van hartritmestoornissen in een grotere groep patienten met
therapieresistente epilepsie meten met behulp van Reveal XT: n=50. Dit
onderzoek vormt een eerste stap om in de toekomst die epilepsiepatienten met
een hoger risico op hartritmestoornissen beter te kunnen identificeren zodat
tijdig een preventieve therapie kan worden toegepast: bijvoorbeeld de
implantatie van een pacemaker.

Hoofddoel:

De prevalentie en incidentie van klinisch relevante hartritmestoornissen over
een periode van twee jaar analyseren

Nevendoel:

Bepalen of de gemeten hartritmestoornissen worden veroorzaakt door epileptische
aanvallen of niet en om het precieze ontstaan mechanisme te ontrafelen.

Prospectief, langdurig ECG-register gebaseerd op metingen van de Reveal XT

Selectieprocedure

Patienten met therapieresistente focale epilepsie worden in twee
epilepsiecentra geselecteerd: SEIN en Kemphenhaeghe. Alle statussen van die
patiënten die op de polikliniek langskomen zullen van te voren worden
doorgenomen om geschikte personen op te sporen. Bij een geschikte kandidaat,
wordt de behandelend neuroloog geïnformeerd. Deze zal dan bij het consult de
patiënt vragen of hij geïnteresseerd is en studiemateriaal uitdelen. Van
degenen die niet meedoen aan de studie zullen een aantal variabelen (leeftijd,
geslacht, etiologie, aanvalstypen, en aanvalsfrequentie) worden verzameld om te
controleren of er geen selectiebias heeft plaatsgevonden. Ook kunnen er
informatieavonden worden georganiseerd, waar de neurologen en cardiologen die
meedoen aan het onderzoek precies zullen uitleggen wat deelname aan de studie
inhoudt, en studie-informatie zal worden uitgedeeld.

Na minimaal een week wordt de patiënt opgebeld door de studiearts om te
inventariseren of hij aan de studie mee wil doen, en alle studie-informatie
stap voor stap samen door te nemen. De patient kan dan het informed
consent-formulier of thuis ondertekenen of op de polikliniek, afhankelijk van
of hij nog verdere uitleg over de studie wil van de onderzoeker tijdens een
persoonlijk gesprek, en of er al ECG van de patient beschikbaar is. Zie ook
paragraaf 11.2 van het studieprotocol.

Implantatie van de Reveal XT

Deelnemers van SEIN zullen worden verwezen naar de cardiologieafdeling van het
Antonius Ziekenhuis in Sneek, en die van Kemphenhaeghe naar het Atrium
Ziekenhuis in Heerlen voor het inbrengen van de Reveal XT. Voor implantatie zal
de deelnemer aangeven naar welk ziekenhuis hij graag verwezen zou willen worden
als er een klinisch relevante hartritmestoornis ontdekt wordt tijdens de
studie. De Reveal XT zal dan worden ingebracht onder lokale verdoving dichtbij
de apex. De huisarts zal worden ingelicht als het apparaat geimplanteerd is.
De Reveal XT houdt continue het hartritme van deelnemer bij. Opslag van deze
data gebeurt of automatisch of als de patient het apparaat aanzet (bijv. na een
epileptische aanval). Het apparaat is zo geprogrammeerd dat het automatisch
bradycardieen (<40 slagen per minuut), asystolie (>3 s), en tachycardieen (>180
slagen per minuut) registreert, maar fysiologische tachycardie ten gevolge van
inspanning negeert. Deelnemers zullen een keer per week ECG-data van de Reveal
naar onze centrale database toesturen en elke keer dat een insult heeft
plaatsgevonden. Na 12 maanden volgt er een afspraak met de studiearts zodat
eventuele vragen over de Reveal XT kunnen worden beantwoord en de plaatsing van
het apparaat kan worden gecontroleerd. Voorafgaand aan de studie heeft een
onafhankelijke adviesraad van cardiologen (H.L. Tan en F. de Lange van het
Academisch Medisch Centrum Amsterdam) criteria voor een klinisch relevante
arrhythmieen omschreven:

1. Asystolie van * 6s in combinatie met klinische symptomen (licht gevoel in
het hoofd, syncope, insult) zoals gedocumenteerd in het aanvalsdagboek, door
detectie van de aanvalsdetector (zie later), of door activatie van de Reveal XT
door de patiënt. Om een verband aan te tonen tussen de klinische symptomen en
de hartritmestoornis mogen deze twee verschijnselen niet verder dan 15 minuten
uit elkaar liggen.
2. Asystolie van *10s onafhankelijk van bijkomende klinische verschijnselen
3. Elke andere hartritmestoornis waarvan de onderzoekscardioloog in overleg met
de onafhankelijke adviesraad heeft besloten dat zij klinisch relevant is.

Als een hartritmestoornis die aan deze criteria voldoet plaatsvindt, zal de
deelnemer zo snel mogelijk geïnformeerd worden en naar de eerder aangewezen
(behandelend) cardioloog worden verwezen. Deze cardioloog is geen onderdeel van
de studie en hij/zij zal samen met de deelnemer beslissen of en welke
behandeling aangewezen is.

Kanteltafeltest

Na implantatie zal een kanteltafeltest worden uitgevoerd waarbij hartslag en
bloeddruk non-invasief worden gemeten (Nexfin, BMEYE; Finometer, Finapress).
Na 10 minuten rust in de verticale positie wordt de deelnemer 20 minuten lang
gekanteld onder een hoek 70 graden. Als deze interventie geen syncope
provoceert, zal er 0,4 mg nitroglycerine sublinguaal worden gegeven. Deze extra
procedure vergroot de sensitiviteit en specificiteit van de kanteltafeltest en
wordt aanbevolen in de Europese richtlijnen. Als er een syncope plaatsvindt,
wordt de deelnemer weer naar de uitgangspositie gekanteld totdat hij/zij weer
bij bewustzijn is.

Aanvalsdetectie

Alle deelnemers zullen worden gevraagd een aanvalsdagboek bij te houden voor de
duur van de studie. Ook zullen zij een aanvalsdetectieapparaat (SDM) om beide
bovenarmen dragen dat het hartritme en de bewegingen van de ledematen meet. De
deelnemers zullen regelmatig informatie van SDM-detectieapparaat per computer
versturen naar een centrale database op Kemphenhaeghe. Elke gebeurtenis zal
daar worden geclassificeerd als: zekere aanval, mogelijke aanval, of geen
aanval.

Verzameling van patientvariabelen en adverse events

Nadat de deelnemers informed consent hebben gegeven, zal er informatie over de
volgende variabelen worden verzameld uit de medische patientstatus: leeftijd,
comorbiditeit, medicatiegebruik, epilepsiesyndroom, lokalisatie, leeftijd toen
de diagnose epilepsie gesteld werd, epilepsieduur, aanvalstypen,
aanvalsfrequentie, aanwezigheid van nachtelijke aanvallen, gebruik van
antiepileptische medicatie. De studiearts zal elke maand contact opnemen met de
deelnemers om de volgende medische informatie te verkrijgen:
medicatieveranderingen, aantal activaties van Reveal XT, aantal
ziekenhuisopnames, en om te inventariseren of er studiegerelateerde problemen
zijn.

Deelname heeft geen invloed op de routinematige epilepsiezorg. Deelnemers
blijven hun reguliere epilepsiezorg ontvangen van hun behandelend neuroloog. 12
maanden na Reveal XT-implantatie zal er een interimanalyse plaatsvinden om de
sample size vast te stellen die noodzakelijk is voor het trekken van
definitieve conclusies. Dit zou kunnen leiden tot het includeren van meer
deelnemers. Als hiertoe besloten wordt zal de medisch-ethische commissie worden
ingelicht en een verzoek worden ingediend.

Het belangrijkste risico bij deelname aan deze studie zijn complicatie ten
gevolge van het inbrengen en verwijderen van de Reveal XT. Een voorbeeld van
zo'n complicatie is een huidinfectie of -erosie bij de implantatieplaats.
Eerder onderzoek heeft echter aangetoond dat het aantal complicaties ten
gevolge van deze procedure erg laag is: 1%. De kanteltafeltest met gebruik van
nitroglycerine wordt beschouwd als een veilige procedure in de richtlijnen van
de ESC. In een aantal deelnemers kan de kanteltafeltest syncope uitlokken. Het
bewustzijnsverlies duurt echter maar kort en wordt beeindigd zodra de
kanteltafel weer in de neutrale positie wordt gezet. Het gebruik van
nitroglycerine kan kortstondig leiden tot hoofdpijn. Ook draagt de patient 1,5
maand lang een bewegingsmeter (twee kleine manchetten rond beide bovernarmen
met een sticker op de borstkas om de hartslag te meten). Deze bewegingsmeter
kan onder de kleding gedragen worden, maar moet wel verwijderd worden voor het
douchen.

Tijdens de studie zou een klinisch relevante asystolie ontdekt kunnen worden
bij een aantal deelnemers. Wij benadrukken hier dat dit geen risico is van
studiedeelname, maar juist dankzij studiedeelname ontdekt wordt. Dit dient
daarom beschouwd te worden als een voordeel van studiedeelname: als deze
persoon niet had deelgenomen was deze mogelijk gevaarlijke ritmestoornis niet
ontdekt.

Patienten met therapieresistente epilepsie lopen een groot risico op
hartritmestoornissen en epilepsiegerelateerde plotse dood (SUDEP). De
deelnemers aan deze studie zullen deze belangrijke groep vertegenwoordigen (25%
van alle mensen met epilepsie). Door deze studie kunnen wij meer kennis omtrent
de incidentie van mogelijk levensgevaarlijke hartritmestoonissen en
bijbehorende risicofactoren verzamelen in deze groep. Hierdoor kunnen wij beter
preventieve maatregelen treffen en mogelijk de oversterfte in juist deze
patienten reduceren.