Postoperatieve Pericardiale Flush, onderzoek naar de effecten van pericardiale flush met een zoutoplossing op bloedverlies na klepchirurgie en chirurgische correctie voor aangeboren hartafwijkingen.

Dit onderzoek richt zich op drie belangrijke complicaties waaraan patienten die
klepchirurgie of correctie voor aangeboren hartafwijkingen ondergaan worden
blootgesteld (soms meerdere malen gedurende hun leven): (overmatig)
postoperatief bloedverlies, de ontwikkeling van retrosternale of pericardiale
verklevingen en de postoperatieve rechter ventrikel functie afname.

Bloedverlies en pericardiaal bloed:
Overmatig postoperatief bloedverlies (> 2L/24 uur; >200ml/uur) is een van de
meest voorkomende complicaties van hartchirurgie. Voorspellende factoren voor
bloeding en reoperatie / re-exploratie na hartchirurgie zijn: leeftijd,
obesitas, nierinsufficiëntie, cardiopulmonale bypass (CPB) tijd en
intracardiale reparatie. Reoperatie / re-exploratie voor een bloeding is een
sterke, onafhankelijke risicofactor voor een ongunstige uitkomst na
hartchirurgie. Met name complicaties zoals operatieve mortaliteit, mechanische
beademingstijd, acute respiratory distress syndrome, sepsis en atriale
arrhytmieën zijn toegenomen bij deze patiënten. Postoperatieve bloeding is
bovendien geassocieerd met het vaker voorkomen van transfusies, chirurgische
re-exploratie, sternumwondinfecties en transfusie-gerelateerde infecties.
Opmerkelijk is dat van alle patienten die een reoperatie ondergaan vanwege
excessief bloedverlies er slechts in de helft van de gevallen een chirurgische
oorzaak wordt gevonden. In de rest van de patiënten is de oorzaak
multifactorieel en waarschijnlijk een verworven / chirurgisch gerelateerde
hemostatische defect dat verantwoordelijk is voor de diffuse mediastinale
bloeding.

Het is duidelijk dat de stolling gedurende de eerste uren na hartoperatie nog
niet optimaal op gang gekomen is terwijl er een groot intern wondbed aanwezig
is in de patiënt. Hoewel stevig aan elkaar gefixeerd worden beide
sternumhelften beschouwd als een belangrijke focus van postoperatieve
bloedingen. De normale hoeveelheid bloedverlies na hartchirurgie varieert
tussen 300 en 1500 ml gedurende de eerste 12 uur. Om dit bloed uit de pericard-
en/of pleuraholte(n) te evacueren en te voorkomen dat de patiënt tamponeert
worden er, volgens standaard IC protocol, thoraxdrains achtergelaten. De
thoraxdrains kunnen echter in hun functie tekort schieten wanneer er sprake is
van overmatig veel bloedverlies of wanneer stolsels zich sneller beginnen te
vormen dan gebruikelijk. Stase van bloed en stolsels in de pericard en/of
pleuraholte(n) leidt tot een verhoging van de fibrinolytische activiteit,
hetgeen de bloeding onderhoudt en in sommige gevallen kan leiden tot
harttamponade. Zeer opmerkelijk is te noemen dat tijdens reoperaties voor
postoperatief excessief bloedverlies of tamponade, het wegspoelen van de
aanwezige bloedresten en stolsels in het pericard met een verwarmde
zoutoplossing in een meerderheid van de patiënten vaak genoeg is om het bloeden
onmiddellijk te stoppen.

Na het verwijderen van de thoraxdrains, meestal een dag na de operatie, blijven
er nog wat bloedresten en stolsels achter in de pericardholte. Gedurende de
volgende paar dagen worden deze bloedresten/stolsels onder invloed van de
processen fibrinolyse en hemolyse omgezet en ontstaat er in de pericardholte
een zeer osmotische, vloeibare oplossing met een hoge concentratie grote
moleculaire eiwitten (hemoglobine). Deze osmotisch actieve oplossing vormt de
basis voor het ontstaan van pericardvocht en late harttamponade in de eerste
weken na de operatie.

Rechter ventrikel functie:
In de directe postoperatieve periode na CABG zien we dat de functie van het
rechter ventrikel verminderd is en dat het tot circa zes maanden na de operatie
duurt voordat er sprake is van volledig functieherstel. Echter, in CHD
patiënten zien we dezelfde afname in rechter ventrikel functie direct
postoperatief, ongeacht de zijde van chirurgie en hoewel een geleidelijke
verbetering, wordt een volledig herstel niet gezien. Er bestaan verschillende
hypothesen over de pathogenese van deze selectieve vermindering van de rechter
ventrikel functie na hartoperatie, maar er is geen duidelijke oorzaak gevonden.
Het is mogelijk dat het dunwandige rechter ventrikel gevoeliger is voor
disfunctioneren secundair aan ontsteking of effusie; beide voortvloeiend uit
lokale weefselschade of van een systemische ontstekingsreactie. Een andere
theorie suggereert dat postoperatieve pericardiale verklevingen de
bewegingsvrijheid en mate van vulling van het rechter ventrikel aantasten. Er
zijn prospectieve studies nodig om dit fenomeen op te helderen.

Hypothese
Wij geloven dat een schone, stabiele omgeving op en direct rond het hart de
sleutel is tot het reduceren van postoperatief bloedverlies en transfusie
behoefte na klepchirurgie en correctie voor aangeboren hartafwijkingen. Wij
veronderstellen dat Postoperatieve Pericardial Flush (PPF) met een verwarmde
crystalloide vloeistof (NaCl 0,9%) de afvoer van geactiveerd bloed en stolsels
bevordert en op deze manier zorgt voor een afname van bloedverlies en
transfusies na hartchirurgie. Het spoelen van de pericardholte zal ervoor
zorgen dat er minder stolsels en (oude) bloedresten achterblijven na het
verwijderen van de thoraxdrains waardoor de incidentie van late pericardiale
effusies en tamponade zal dalen. Een stabieler pericardiaal milieu kan
bovendien ook bijdragen aan een de verbetering van de rechter ventrikel functie
direct postoperatief.

Primaire doelstellingen:
Bepalen in welke mate postoperatieve pericardiale flush met een verwarmde
zoutoplossing kan bijdragen aan het effectief verwijderen van geactiveerd
pericardiaal bloed en stolsels na klepchirurgie en correctie voor aangeboren
hartafwijkingen. De primaire doelstelling van dit onderzoek omvat het effect
van postoperatieve pericardiale flush op het delta hemoglobine (eind operatie
vs. 12 uur postoperatief) en de thoraxdrainproductie (6 en 12 uur
postoperatief).

Secundaire doelstellingen:
Het effect van postoperatieve pericardiale flush op:
- Haemoglobinegehalte 24uur postoperatief en bij ontslag;
- Bloedtransfusie behoefte vanaf het moment van randomiseren;
- Centrale temperatuur curves tijdens IC verblijf;
- Complicaties gedurende ziekenhuisopname (operatieve mortaliteit, mortaliteit,
verlengde mechanische ventilatie, gegeneraliseerde infectie, atriale
arrhythmieen, re-operatie, sternumwondinfecties);
- Duur van IC-verblijf en totale ziekenhuisopname.
- Late complicaties (late tamponade, gegeneraliseerde infectie, 30-dagen
mortaliteit; mortaliteit binnen de follow-up periode);
- Rechter ventrikelfunctie na 6 maanden follow-up;

Dit is een prospectieve, single-blind, gerandomiseerde trial met een klinische
follow-up periode van 6 maanden.
Na goedkeuring door de Medisch Ethische Toetsings Commissie zal er na een
voorbereidingsperiode van ca. 4 maanden worden gestart met de inclusie van de
eerste patient. Het streven is om 3 patienten per week te includeren; de
inclusie van alle 170 patienten zal dan ca. 14 maanden in beslag nemen. CHD
patienten worden geopereerd op woensdag en donderdag. Klepchirurgie wordt
uitgevoerd op dinsdag t/m donderdag. Wanneer de laatste patient in de studie
zijn follow-up periode van 6 maanden heeft bereikt zal er worden gestart met de
data analyse; dit zal ca. 4-6 maanden in beslag nemen.

Postoperative Pericardial Flush (PPF) systeem Het PPF systeem is ontworpen om de evacuatie van gecontamineerd bloed en stolsels uit de pericardholte te bevorderen door middel van verdunning door constante vloestofcirculatie. Het wordt verondersteld dat bloedverlies en hiermee gerelateerde belangrijke complicaties en de vorming van postoperatieve pericardiale adhesies kunnen worden gereduceerd. De infusievloeistof, NaCl 0,9 %, heeft geringe tot geen effecten op het omliggende pericardiale weefsel, hemostase en vochtbalans van de patiënt, maar verdunt mogelijk aanwezige trombi. De infusievloeistof van het pericardial flush systeem bereikt de pericardholte van de patient via een standaard Redon drain, die via een kleine extra incisie wordt ingebracht. Deze incisie is vergelijkbaar met de incisie voor de standaard aanwezige thoraxdrains alleen kleiner en deze wordt gemaakt omdat eerdere studies in ons centrum (safety & feasibility studie en de huidige lopende RCT in patiënten met aangeboren hartafwijkingen) hebben aangetoond dat er lekkage van spoelvloeistof kan optreden wanneer de inloopdrain wordt ingebracht door dezelfde incisie als voor de standaard thoraxdrains. Elke geopend (pleurale/pericardiale) holte wordt apart gedraineerd. Het outflow kanaal is een gesloten vacuüm drainagesysteem en draineert de pericardholte onder een lage negatieve druk van 15cmH2O en het reservoir heeft een totaal volume van 3000ml. Indien nodig kan het volume van de patient worden gesuppleerd of bloedtransfusie worden gegeven. PPF zal continu worden uitgevoerd na de operatie met een constante flowrate van 500ml/uur; zal worden gestart direct na het sluiten van het borstbeen (T-1) en stoppen als de totale hoeveelheid spoelvloeistof van 7000ml is ingelopen. Het PPF systeem zal ongeveer 14 uur na T-1 aangeven dat alle spoelvloeistof is ingelopen, waarna het systeem zal worden losgekoppeld van het inflowkanaal/de Redon drain. Hierna wordt het standaard AMC IC protocol voor thoraxdrains gerespecteerd. De implementatie van het PPF systeem is gestandaardiseerd op een eerder uitgevoerde safety and feasibility studie die werd uitgevoerd in het AMC en op een overeenkomstige randomized clinical trial (in patienten met aangeboren hartafwijkingen) die momenteel wordt uitgevoerd in het AMC (NL42595.018.12). PPF flowrate (inflow) en thorax drainproductie (outflow) wordt dubbel gemonitord. Data wordt primair door IC personeel ingevoerd in een speciaal voor deze studie ontworpen invoerveld in het IC datasysteem PDMS. PDMS berekent automatisch de netto- thorax drainproductie en dus het actuele bloedverlies van de patient. Secundair wordt het geinfundeerd volume en VTBI gecontroleerd op de volumetrischepomp door een onderzoeksverpleegkundige na 1, 3, 6, 12 en 24 uur; hetzelfde wordt gedaan voor de thorax drainproductie. De infusie flowrate wordt alleen aangepast in het geval van vochtophoping en/of totale outflowtract obstructie. Bij >200ml vochtophoping wordt de PPF flowrate eerst bijgesteld naar 100ml/uur; indien het ontbrekende volume niet wordt geëvacueerd gedurende de volgende twee uur zal het PPF systeem worden gestopt. In het geval van thoraxdrain obstructie, waardoor (totale) obstructie van het outflow kanaal, zal PPF tijdelijk worden gestopt totdat de thoraxdrain(s) weer functioneel zijn. Gedurende het verloop van dit experiment zal de hemodynamiek van de patient nauwlettend in de gaten worden gehouden door continue metingen in de arteriële en veneuze lijn volgens intensive care unit protocollen. Routinematig wordt er extra aandacht besteed aan tekenen van vochtophoping in de pericard en/of pleuraholten. Op indicatie kan een thoraxfoto of echocardiografie worden uitgevoerd om de hoeveelheid vocht in de pleuraholte(n) en/of pericardholte te evalueren. Indien nodig kan het volume van de patient worden gesuppleerd of bloedtransfusie worden gegeven. Inflow kanaal: - NaCl 0,9% (7000ml) via standard infusielijn; - Volumetrische pomp (flow rate constant 500mL/uur); - Enflow® Blood and Fluid verwarmingssysteem; - Geperforeerde siliconendrain 12Ch. Outflow kanaal: - Geperforeerde siliconendrain (MEDICA Europe) 30Ch (CE0344); - Standaard, laag vacuum, drainvloeistof verzamelsysteem (-15mmHg). Tijdpunten 6 maanden follow-up: T-D = Preoperatief T-1 = Sluiten sternum / start Pericardial Flush systeem (infusie van 7000ml met een constante flow rate van 500ml/uur) T0 = Aankomst op IC T6 = Aankomst IC + 6 uur T12 = Aankomst IC + 12 uur (stop Pericardial Flush Systeem na 14 uur) T24 = Aankomst IC + 24 hours TW = Aankomst afdeling cardio-thoracale chirurgie T+D = Ontslag uit het ziekenhuis T+6M = 6 maanden follow-up

De incidentie van Adverse Events (AE) en vochtretentie (in pericard- en/of
pleuraholten) wordt streng in de gaten gehouden d.m.v. verschillende
beeldvormende technieken en laboratoriumbepalingen. De voor deze studie
benodigde (standaard) bloedbepalingen zullen het resultaat van de interventie
naar verwachting niet negatief beinvloeden. Een mogelijk voordeel voor
patiënten die worden gerandomiseerd in de Pericardial Flush group is actieve
centrale opwarming wanneer een patient lijdt aan onderkoeling.

Een adverse event (AE) wordt gedefinieerd als een ongewenste
gebeurtenis/ervaring die zich voordoet bij een patient gedurende de
studieperiode, al dan niet gerelateerd aan Postoperatieve Pericardiale Flush.
Het verschil tussen adverse events en serious adverse events is dat AEs niet
zullen leiden tot voorvallen zoals beschreven in de paragraaf serious adverse
events. Alle bijwerkingen/events die worden waargenomen door de principal
investigator of zijn team zullen worden geregistreerd in het eCRF door de
onderzoeker.

Serious Adverse Events (SAEs):
Deze study wordt uitgevoerd op een patientenpopulatie met een hoog risico op
ernstige complicaties, die vaak inherent zijn aan hun kwetsbare conditie en dus
geen verband houden met Pericardiale Flush, hetgeen onder evaluatie staat in
deze RCT. Complicaties zijn opgenomen in de primaire en secundaire
uitkomstmaten van deze studie en worden geregistreerd in het Case Report Form
(eCRF). Alle SAE's zullen iedere zes maanden worden gerapporteerd aan de DSMB
over de totale studieperiode van 2 jaar. SAE die resulteren in de dood of
levensbedreiging zullen versneld worden gerapporteerd. Deze versnelde
(voorlopige) rapportage geschiedt binnen 7 dagen nadat de verantwoordelijke
onderzoeker voor het eerst kennis neemt van de ongewenste bijwerking; daarna
heeft de verantwoordelijk onderzoeker nog eens 8 dagen de tijd om het
definitieve rapport in te dienen.