Een onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van een eenmaal daagse toediening van GFT505 vast te stellen bij patiënten met Niet-Alcoholische Steatohepatitis (NASH).
Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek, met een aanpasbaar design dat toelaat te starten met een dosis van 80 mg GFT505 tegenover placebo, gevolgd door een tweede fase die een dosis van 120mg GFT505 toevoegt na het bestuderen van de 6 maanden veiligheidsanalyse van de gegevens van 80 mg

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen voorleggen voor de inschrijving.
2. Mannen of vrouwen die kunnen lezen.
3. Vrouwen die deelnemen aan het onderzoek moeten ofwel niet in de mogelijkheid zijn om kinderen te krijgen (operatief gesteriliseerd ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening of postmenopauzaal zijn) ofwel gebruik maken van een geschikte dubbele anticonceptie: hormonale anticonceptie (waaronder pleister, anticonceptiering, etc.), een intra-uterien apparaat of een andere mechanische vorm van anticonceptie + condoom of pessarium of spermicide tijdens de gehele duur van het onderzoek.
4. Leeftijd van 18 tot en met 75 aan het begin van de screening.
5. BMI <= 45 kg/m².
6. Patiënten gaan ermee akkoord om tijdens de screening een leverbiopsie te laten nemen voor diagnostische doeleinden (indien er geen eerdere leverbiopsie beschikbaar is binnen de 6 maanden voor de randomisatie) en een aan het einde van de behandelingsperiode om de behandelingseffecten vast te stellen.
7. Bij patiënten met een te hoge bloeddruk moet de bloeddruk onder controle worden gehouden door een stabiele dosis antihypertensiva gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan de screening (en dezelfde dosis moet behouden blijven doorheen het onderzoek).
8. Patiënten die vitamine E (>400IU/dag), MOVZ (>2g/dag) of ursodeoxycholzuur nemen, mogen deelnemen aan het onderzoek indien de medicatie wordt stopgezet ten minste drie maanden voorafgaand aan de diagnostische leverbiopsie tot aan het einde van het onderzoek.
9. Histologische bevestiging van steatohepatitis door een diagnostische leverbiopsie (biopsie afgenomen binnen de 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie of tijdens de screening). Histologische diagnose wordt bevestigd door een analyse van de objectplaatjes door een medisch centrum (steatose >= 5% + lobulaire ontsteking, eender welke fase + gezwollen hepatocyten, eender welke fase).
10. Bij type-2-diabetespatiënten moet de glycemie onder controle worden gehouden (HbA1c<=8.5%). Indien de glycemie onder controle is door antidiabetische geneesmiddelen, zijn kwalitatieve veranderingen (d.w.z. implementatie van een nieuw antidiabetisch geneesmiddel) niet toegelaten binnen de 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie en moeten vermeden worden tijdens het onderzoek. Behandelingen met metformine, DPP-IV-inhibitoren, GLP-1-agonisten, sulfamiden en insuline zijn toegelaten. Sulfamiden en insuline zijn toegelaten indien de glycemie door de patiënt zelf wordt gecontroleerd.
11. De patiënten verbinden er zich toe om op de afgesproken tijdstippen op visite te komen.

1. Gekend hartfalen (NYHA-klasse I tot IV).
2. Een gewichtsverlies van meer dan 5% binnen de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
3. In het verleden bariatrische chirurgie ondergaan hebben.
4. Ongecontroleerde bloeddruk (RR > 160/95 mm Hg).
5. Type-1-diabetespatiënten .
6. Patiënten die een acute cardiovasculaire aandoening hebben gehad tijdens de 6 maanden voorafgaand aan de screening, of patiënten met een verleden van coronaire angioplastie, beroerte, TIA (voorbijgaande ischemische aanval), coronaire hartziekte (angina pectoris, myocardinfarct, revascularisatieprocedures).
7. Gecompenseerde en gedecompenseerde levercirrose (klinische en/of histologische tekenen van levercirrose). Met name, NASH-patiënten die zich bevinden in fibrosestadium 4 volgens het NASH-CRN-scoring systeem mogen niet deelnemen.
8. Gekend alcohol- en/of drugsmisbruik of verslaving gedurende de laatste 5 jaar. Een alcoholgebruik van meer dan 2 eenheden per dag bij vrouwen en 3 eenheden per dag bij mannen wordt als te veel beschouwd. Eén drankeenheid is gelijk aan 30 ml sterkedrank, 120 ml wijn, of 330 ml bier.
9. Patiënten die bloed of bloedproducten hebben gegeven tijdens de maand voorafgaand aan de screening of die van plan zijn om bloed of bloedproducten te geven tijdens het onderzoek en binnen de drie maanden na het onderzoek.
10. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
11. Andere, goed gedocumenteerde oorzaken van chronische leverziektes volgens de standaard diagnostische procedures met inbegrip van, maar niet beperkt tot: positieve HBsAg, positieve HCV RNA, een vermoeden van drugs-geïnduceerde leverziekte, auto-immune hepatitis, de ziekte van Wilson, primaire galcirrose, primaire scleroserende cholangitis, genetische hemochromatose bij aanwezigheid van homozygositeit voor de C282Y HFE-mutatie.
12. Patiënten die geen ziekteverzekering hebben en/of die niet handelen volgens de nationale wetgeving.
13. Indien van toepassing en volgens de huidige nationale wetgeving, meerderjarige patiënten die niet in staat zijn om toestemming te geven of met een wettelijk geregeld beschermingsstatuut of die door een rechterlijk of administratief besluit van hun vrijheid werden beroofd.
14. Patiënten die niet kunnen worden gecontacteerd in noodgevallen.
15. Bekende intolerantie of contra-indicatie voor de excipiënten in GFT505.
16. Patiënten die momenteel deelnemen aan, die plannen hebben om deel te nemen aan of die 30 dagen of vijf keer de halveringstijd, dat wat het langste duurt, voorafgaand aan de screening, deelgenomen hebben aan een geneesmiddelenonderzoek of onderzoek naar een medische hulpmiddel.
17. Glitazones (rosiglitazone en pioglitazone) zijn niet toegelaten vanaf 6 maanden voor de diagnostische leverbiopsie tot aan het einde van het onderzoek.
18. Niet-statine lipidenverlagende geneesmiddelen, zoals fibraten, zijn niet toegelaten vanaf 8 weken voor de randomisatie tot aan het einde van het onderzoek. De effecten van niet-statine lipidenverlagende geneesmiddelen kunnen geneutraliseerd worden tijdens de screening. Patiënten die reeds statines gebruikten voor de screening mogen deelnemen indien de dosis de voorbije drie maanden dezelfde is gebleven en indien die tijdens het onderzoek dezelfde blijft.
19. De inname van vitamine E (>400IU/dag), MOVZ (>2g/dag) en ursodeoxycholzuur moet 3 maanden voor de diagnostische leverbiopsie stopgezet worden (de effecten ervan kunnen tijdens de screening geneutraliseerd worden indien er geen histologische biopsie beschikbaar is). De geneesmiddelen mogen niet meer worden ingenomen tot aan het einde van het onderzoek.
20. Patiënten die momenteel geneesmiddelen innemen die steatose/steatohepatitis kunnen veroorzaken: corticosteroïden (enkel parenterale toediening), amiodaron (Cordarone), Tamoxifen (Nolvadex), methotrexaat (Rheumatrex, Trexall).
21. Patiënten die momenteel geneesmiddelen innemen die zouden kunnen interfereren met absorptie, distributie, metabolisme of excretie van het onderzochte geneesmiddel of die zouden kunnen leiden tot inductie of inhibitie van microsomale enzymen.
In vitro vertoonden GFT505 en zijn metaboliet GFT1007, 2C8 en 2C19 P450-cytochromen met een zwakke tot gematigde inhibitie. Daarom is elk geneesmiddel met een lage therapeutische index dat beschouwd kan worden als substraat van die twee cytochromen verboden tijdens het onderzoek . Tot op heden werd er geen enkele andere geneesmiddeleninteractie met de behandeling uit dit onderzoek gemeld. Lees ook de Investigator*s Brochure voor meer informatie.
22. Plaatjesremmers en antistollingsmedicatie zijn niet toegelaten vanaf de week voorafgaand aan de screening tot het einde van de studie.
23. Tekenen van enige andere onstabiele of onbehandelde, klinisch belangrijke immunologische, neoplastische, endocriene, hematologische, gastro-intestinale, neurologische of psychiatrische aandoening.
24. Patiënten met ernstige of onstabiele medische of psychologische aandoeningen die, volgens de onderzoeker, de patiënt ertoe aan zouden kunnen zetten om de regels niet na te leven of om niet mee te werken tijdens het onderzoek of die de veiligheid van de patiënt in gevaar zouden kunnen brengen of een succesvolle deelname zouden kunnen verhinderen.
25. Positieve HBsAg, positieve anti-HIV, positieve HCV-RNA.
26. Ongecontroleerde hypotyroïdie gekenmerkt door TSH > 2X de bovenste grens van de normaalwaarden (ULN). Aandoeningen van de schildklier die gecontroleerd zijn gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening zijn toegelaten.
27. Belangrijke nierziekten, waaronder het nefritisch syndroom, chronisch nierfalen (gekenmerkt door creatinineklaring < 60 ml/min. volgens de MDRD-formule en serum creatinine >180 µmol/l).
28. Onverklaarde serum creatinefosfokinase (CPK) > 3X de bovenste grens van de normaalwaarden (ULN). Patiënten met een verklaarbare verhoogde CPK mogen voor de randomisatie een tweede meting ondergaan; een tweede CPK-test > 3X ULN leidt tot exclusie.