Primaire doelstellingDe primaire doelstelling is het vergelijken van het jaarlijkse aantal bloedingsepisodes (ABR; annualized rates of bleeding episodes) tussen deelnemers die een profylactische BAX 855-dosering krijgen en deelnemers die een *on-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bloed- en lymfestelselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat is het jaarlijkse aantal bloedingsepisodes (Annualized
Bleeding Rate (ABR))
Secundaire uitkomstmaten
Werkzaamheid:
* Succespercentage van BAX 855 bij de behandeling van bloedingsepisodes
* Aantal infusies met BAX 855 dat nodig is om bloedingsepisodes te behandelen
* Lengte van de periodes tussen de bloedingsepisodes
* Inname van gewichtsgerelateerde BAX 855
Veiligheid:
* Voorkomen van bijwerkingen (AE; adverse events) en ernstige bijwerkingen
(SAE; serious adverse events)
* Veranderingen in vitale functies en klinische laboratoriumparameters
(hematologie, klinische chemie en lipiden)
* Immunogeniciteit: antilichamen die FVIII remmen, antilichamen die binden aan
FVIII, BAX 855 en PEG, en anti-CHO-antilichamen
Door de patiënt gerapporteerde resultaten (PRO*s; patient reported outcomes):
Veranderingen in de volgende PRO*s:
* Ernst van bloedingen en pijn, gemeten met behulp van de Haemo-SYM-vragenlijst
* Fysieke HRQoL, bepaald aan de hand van de SF-36-vragenlijst
Farmacokinetiek:
PK-parameters van BAX 855 gebaseerd op FVIII-activiteit na een eerste,
enkelvoudige BAX 855-dosering en na een blootstellingsperiode van * 50 dagen
(ED*s; exposure days) aan BAX 855 en vergeleken met ADVATE PK
1. Primaire PK-parameters zijn:
- plasmahalfwaardetijd (T1/2)
- gemiddelde verblijftijd (MRT; mean residence time)
- totale lichaamsklaring (CL; total body clearance)
- *incremental recovery* (IR) in de loop van de tijd
2. Andere PK-parameters:
- gebied onder de concentratie versus tijd curve van 0 tot oneindig (AUC0-*)
- Ogenschijnlijk volume van distributie bij 'steady state (Vss)
- Maximale plasma concentratie Cmax
- Tijd tot maximale concentratie in plasma (Tmax)
Mogelijke uitkomst(en)
PRO*s
* Veranderingen in de volgende PRO*s:
- Nut voor de gezondheid, bepaald met behulp van de EQ-5D
- Tevredenheid/voorkeur behandeling van de patiënt, bepaald met behulp van de
Vragenlijst Tevredenheid (Satisfaction Question Set)
- Mate van activiteit van de patiënt
* Gebruik van de gezondheidszorg
Achtergrond van het onderzoek
Hemofilie A is een X-gebonden, recessieve, aangeboren bloedingsstoornis die
veroorzaakt wordt door een tekort aan of niet goed functionerende
stollingsfactor VIII. De afwezigheid van factor VIII leidt tot *spontane*
bloedingen (die voornamelijk optreden in de gewrichten, spieren en, minder
vaak, in de weke delen) en overmatig bloeden na trauma of letsel. De gangbare
behandeling van hemofilie A bestaat uit factor VIII-substitutie met uit plasma
gewonnen (pFVIII) of recombinante (rFVIII) factor VIII-concentraten.
De beoogde indicatie voor BAX 855 is behandeling en preventie van bloedingen
bij patiënten met hemofilie A. De onderzoeksopzet voldoet aan de aanbevelingen
in EMA/CHMP/BPWP/144533/2009 voor onderzoek naar factor VIII bij hemofilie A.
Het onderzoeksgeneesmiddel in dit onderzoek is BAX 855, gePEGyleerd recombinant
factor VIII (rFVIII), dat bedoeld is voor gebruik als langwerkende factor
VIII-substitutietherapie voor de profylaxe en behandeling van bloedingen bij
patiënten met ernstige hemofilie A. De gangbare behandeling bij ernstige
hemofilie A omvat de on-demandbehandeling van bloedingen en profylaxe om
bloedingen te voorkomen. Omdat de halfwaardetijd van huidige factor
VIII-producten tussen de 12 en 14 uur ligt, is bij huidige profylactische
behandelingen om de andere dag een infusie met factor VIII nodig, of iedere 2-3
dagen wanneer de behandeling gebaseerd is op het individuele PK-profiel van
iedere patiënt. Door het PEGyleren van factor VIII wordt de halfwaardetijd van
factor VIII verlengd. De bedoeling daarvan is de toedieningsfrequentie te
verlagen met behoud van een therapeutisch voordeel dat vergelijkbaar is met dat
van bestaande factor VIII-producten, het gemak voor en de therapietrouw van
patiënten te verbeteren, en daardoor de algemene gezondheidsuitkomsten te
verbeteren.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
De primaire doelstelling is het vergelijken van het jaarlijkse aantal
bloedingsepisodes (ABR; annualized rates of bleeding episodes) tussen
deelnemers die een profylactische BAX 855-dosering krijgen en deelnemers die
een *on-demand*-behandeling ontvangen.
Secundaire doelstellingen
De belangrijkste secundaire doelstelling is het inschatten van het
succespercentage van BAX 855 in de behandeling van bloedingsepisodes.
- Het bepalen van het succes van BAX 855 in de behandeling van
bloedingsepisodes op basis van het aantal BAX 855-infusies dat nodig is om een
bloedingsepisode te behandelen en op basis van de lengte van de periodes tussen
de bloedingsepisodes
- Het vergelijken van de totale gewichtsgerelateerde inname van BAX 855 bij
ieder doseringsschema
- Het bepalen van de immunogeniciteit van BAX 855
- Het bepalen van de veiligheid van BAX 855.
- Het bepalen van de PK-parameters van BAX 855 na de eerste en herhaalde
toediening
- Het bepalen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL; Health
Related Quality of Life) in de loop van de tijd bij deelnemers die BAX 855
toegediend krijgen, dmv de Heamo-SYM en SF36 vragenlijsten.
Verkennende doelstellingen
- Het bepalen van het nut voor de gezondheid (met behulp van de EQ-5D
vragenlijst), patienttevredenheid, mate van activiteit en gebruik van de
gezondheidszorg in de loop van de tijd bij deelnemers die BAX 855 toegediend
krijgen
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is een fase 2/3, multicenter, open-label onderzoek met 2 armen
met in totaal ongeveer 132 adolescente (12-18 jaar) en volwassen (*18-65 jaar)
mannelijke PTP*s met ernstige hemofilie A naar de werkzaamheid, veiligheid en
PK van BAX 855 en naar de HRQoL van patienten die BAX 855 krijgen toegediend.
De patienten worden opgenomen in 1 van de volgende 2 onderzoeksarmen: profylaxe
met BAX 855 in een dosering van 45 IE/kg tweemaal per week (Arm A) of *on-
demand*-behandeling met BAX 855 dosering van 10-60 IE/kg (Arm B).
Een groep van 25 deelnemers wordt geincludeerd als een PK subgroep van Arm A.
Voor een uitgebreid overzicht, zie protocol sectie 8.
Voor Nederland is alleen de volwassenen groep van toepassing.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dit is een niet-gerandomiseerde, open label, behandelregime vergelijkende klinische studie. Patienten zullen worden opgenomen in de profylaxe (Arm A) of de 'on-demand' behandeling (Arm B), volgens het type Factor VIII behandeling de patienten krijgen voorafgaand aan de studie. Patienten die nu profylaxe krijgen zullen worden opgenomen in de profylaxe arm (Arm A). Patienten die eerste 'on-demand'behandeling ontvingen zullen worden opgenomen in de 'on-demand' arm (Arm B). Als de 'on-demand' arm vol is (17 patienten), zullen patienten die voor de studie begon 'on-demand' behandeling kregen, worden opgenomen in de profylaxe behandeling (Arm A). De 2 behandelarmen zijn als volgt: - Arm A: profylaxe met BAX 855, 2 maal per week toegediend (elke 3-4 dagen) met een dosis van 45 +/- 5 IE/kg voor >50 EDs (N=115 patienten) - Arm B: 'on-demand' behandeling met BAX 855 met een dosis van 10-60 +/- 5 E/kg voor een duur van ongeveer 6 maanden (N=17 patienten)
Inschatting van belasting en risico
Preklinische onderzoeksresultaten duiden op een veiligheidsprofiel van BAX 855
dat vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel van ADVATE. Het
veiligheidsprofiel van BAX 855 na infusie bij mensen wordt verwacht
vergelijkbaar te zijn met dat van ADVATE. De vaakst gemelde bijwerkingen met
ADVATE die werden beschreven in post-marketing uitgevoerde klinische
onderzoeken waren onder andere: FVIII-remmers, koorts en hoofdpijn. Allergische
overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gemeld met ADVATE en
hebben zich geuit als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, hevig blozen,
aangezichtszwelling, urticaria en pruritus. Aanvullende veiligheidservaring met
ADVATE staat in het onderzoeksdossier van ADVATE.
Omdat BAX 855 een gePEGyleerde vorm van ADVATE is, is het mogelijk dat er aan
PEG gerelateerde bijkomende toxiciteit kan optreden. BAX 855 kan mogelijk een
reactie aangaan met reeds aanwezige antistoffen tegen PEG, met een klinische
overgevoeligheidsreactie tot gevolg. Er is ook een potentieel risico op de
vorming van antistoffen tegen PEG of BAX 855 na toediening van BAX 855. De
PEG-component van BAX 855 zou bij opname in weefsels gescheiden kunnen raken
van de factor VIII-molecuul. Deze accumulatie kan leiden tot de vorming van
macrofagen (schuimcellen), die als functie hebben de PEG-moleculen actief te
verwijderen. In preklinische onderzoeken is de aanwezigheid van deze
*schuimmacrofagen* niet in verband gebracht met bijwerkingen. Tot nu toe is BAX
855 toegediend als een enkelvoudige dosis van 30 IE/kg aan 9 proefpersonen en
als een enkelvoudige dosis van 60 IE/kg aan 10 proefpersonen met ernstige
hemofilie A in een fase I-onderzoek (Baxter klinisch onderzoek 261101).
Op basis van de gegevens uit dit onderzoek wordt momenteel niet verwacht dat
toediening van BAX 855 aan mensen andere risico*s heeft dan de risico*s die
gerelateerd zijn aan ADVATE. Aanvullende gegevens over de risico*s en voordelen
staan in het onderzoeksdossier van BAX 855.
Op basis van de vergelijkbaarheid van BAX 855 en ADVATE, het preklinische
veiligheidsprofiel van BAX 855 en de gegevens uit het fase I-onderzoek
beschouwt Baxter het risico/voordeelprofiel van BAX 855 als acceptabel.
Op basis van de gegevens uit het fase I-onderzoek lijkt BAX 855 veilig te zijn
en goed verdragen te worden na toediening van een enkelvoudige dosis. De
gemiddelde T1/2 van BAX 855 was 1,4 en 1,5 keer langer in vergelijking met
ADVATE in respectievelijk cohort 1 en cohort 2, wat een verlengde circulatie
van BAX 855 ten opzichte van ADVATE aantoont. De dosering dient tweemaal per
week toegediend te worden, met intervallen van 3 en 4 dagen.
Publiek
Industriestrasse 67
Vienna A-1221
AT
Wetenschappelijk
Industriestrasse 67
Vienna A-1221
AT
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* De patient en/of zijn/haar wettelijk vertegenwoordiger heeft (hebben) vrijwillig een informatie- en toestemmingsformulier getekend
* De patient is op het moment van screening tussen de 12 en 65 jaar oud
* De patient is een man met ernstige hemofilie A (minder dan 1% FVIII-stollingsactiviteit). Dit is bevestigd door het centrale laboratorium tijdens screening na afloop van een passende *wash-out*-periode, of door een gedocumenteerde FVIII-stollingsactiviteit van < 1%
* De patient is eerder behandeld met uit plasma verkregen FVIII-concentraten of recombinant FVIII gedurende *150 gedocumenteerde blootstellingsdagen (ED*s; exposure days)
* De patient krijgt momenteel profylaxe of *on-demand*-behandeling met FVIII
* De patient had tijdens de screening een Karnofsky-score van * 60
* De patient is ofwel negatief voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV-) ofwel HIV+ met een stabiel ziektebeeld en een CD4+-telling van > 200 cellen/mm3, bevestigd door het centraal laboratorium tijdens screening
* De patient is negatief voor het hepatitis C-virus (HCV-) bij een antilichaam- of PCR-test (indien positief dan zal antilichaamtiter bevestigd worden door de PCR), bevestigd door het centraal laboratorium tijdens screening; of HCV+ met chronische, stabiele hepatitis
* De patient is in staat en bereid te voldoen aan de voorwaarden van het protocol
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* De patient heeft detecteerbare FVIII-remmende antilichamen (* 0,4 BU bij gebruik van de Nijmegenmodificatie van de Bethesda-test), bevestigd door het centraal laboratorium tijdens screening
* De patient heeft een geschiedenis van FVIII-remmende antilichamen (* 0,4 BU bij gebruik van de Nijmegenmodificatie van de Bethesda-test of * 0,6 BU bij gebruik van de Bethesda-test) voorafgaand aan screening
* De patient is gediagnosticeerd met een ander erfelijk of verworven hemostatisch defect dan hemofilie A (bijv. kwalitatieve trombocytendefecten of de ziekte van von Willebrand)
* De patient heeft een bekende overgevoeligheid voor muis- of hamstereiwitten, PEG of Tween 80
* De patient lijdt aan ernstige chronische leverdisfunctie [bijv. * 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde van alanine aminotransferase (ALT), bevestigd door het centraal laboratorium tijdens screening, of een vastgesteld INR > 1,5]
* De patient heeft ernstige nierinsufficiëntie (serumcreatinine >2,0mg/dl), bevestigd door het centraal laboratorium tijdens screening
* De patient gebruikt momenteel andere gePEGyleerde geneesmiddelen (of heeft deze recent (<30 dagen) gebruikt) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of wordt geacht dit soort geneesmiddelen te gebruiken tijdens het onderzoek
* De patient heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan opname in dit onderzoek deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek naar een onderzoeksproduct of -hulpmiddel, of wordt geacht deel te nemen aan een ander klinisch onderzoek naar een onderzoeksproduct of -hulpmiddel tijdens dit onderzoek
* De patient lijdt aan een medische, psychiatrische of cognitieve aandoening of gebruikt drugs/alcohol op een wijze die, volgens de onderzoeker, de veiligheid van of naleving door de deelnemer beïnvloedt
* De patient is een familielid of werknemer van de onderzoeker
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-003599-38-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01736475 |
| CCMO | NL42730.018.13 |