Een open-label, gerandomiseerde, fase IIIb studie om de effectiviteit en veiligheid van de standaardbehandeling +/- gecontinueerde bevacizumab behandeling na progressie van ziekte te bepalen in patienten met vergevorderde niet-plaveisel, niet-kleincellig longcarcinoom na eerste-lijnsbehandeling met bevacizumab plus chemotherapy waaronder een platinum-doublet (MO22097)

1. Getekende patïenteninformatie voor de start van enige studie specifieke procedure of behandeling.
2. Leeftijd * 18 jaar.
3. In staat om zich aan het protocol te houden.
4. Histologisch of cytologisch (materiaal dient afgenomen te worden door biopsie of bronchoscopie) bevestigde niet-plaveisel NSCLC met gedocumenteerde PD1 (lokaal terugkerend of gemetastaseerd) door de onderzoeker vastgesteld na een eerstelijns behandeling met 4 tot 6 cycli van twee geneesmiddelen voor chemotherapie (waarvan er één carboplatine of cisplatine was) en bevacizumab gevolgd door ten minste 2 cycli met alleen bevacizumab onderhoudsbehandeling voor PD1.
5. Geen interruptie van de behandeling met bevacizumab van meer dan 42 dagen gedefinieerd van de start van de eerstelijns behandeling tot de start van cyclus 1 van de tweedelijnsbehandeling.
6. Randomisatie binnen 4 weken na PD1.
7. Ten minste 1 eendimensionaal te meten laesie die voldoet aan de RECIST (v.1.1) criteria.
8. ECOG PS 0-2.
9. Levensverwachting * 16 weken zoals bepaald door de onderzoeker.
10. Adequate hematologische functie:
* ANC * 1.5 x 10^9/L EN
* Trombocyten* 100 x 10^9/L EN
* Hemoglobine * 9 g/dL (een transfusie mag gedaan worden om deze waarde te behouden of te overtreffen).
11. Adequate leverfunctie:
* Totaal bilirubine < 1.5 x ULN EN
* AST en ALT < 2.5 x ULN in patiënten zonder lever- of botmetastasen; < 5 x ULN in patiënten met lever- of botmetastasen.
12. Adequate nierfunctie
* Serum kreatinine * 1.25 x ULN of berekende kreatinine klaring * 50 ml/min
* Urine dipstick voor proteïnurie < 2+. Patiënten die * 2+ hebben voor proteïnurie volgens dipstick urinalyse tijdens de baseline visite zouden een 24-uurs urine bepaling moeten krijgen en moeten < 1 g eiwit in 24 uur laten zien.
13. INR * 1.5 en aPTT * 1.5 x ULN binnen 7 dagen voor randomisatie, tenzij er profylactisch gebruik wordt gemaakt van anti-coagulatie.
14. Patiënten met asymptomatische behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan voor deelname aan de studie. Patiënten moeten de behandeling voor hersenmetastasen afmaken (radiotherapie of stereotactische radiochirurgie), waaronder steroïden, ten minste 14 dagen voor de randomisatie. Behandeling met anti-convulsiva ten tijde van de inclusie(i.e. > 28 dagen) is toegestaan zolang de anti-convulsiva op een stabiele dosis gehouden wordt.
15. Vrouwelijke patiënten zouden niet zwanger of borstvoeding gevend moeten zijn. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als >2 jaar na de laatste menstruatie of niet chirurgisch gesteriliseerd) moeten een zeer betrouwbare vorm van contraceptie gebruiken (toegestane methoden van anticonceptie, i.e. met een kans op falen van minder dan 1 % per jaar, zijn implantaten, injecties, gecombineerde orale contraceptie, IUDs [alleen hormoonspiraaltjes], onthouding of partner met vasectomie) gedurende de studie en voor een periode van tenminste 6 maanden na de laatste toediening van de studiemedicatie(s). Vrouwelijke patiënten met een intacte uterus (tenzij de vrouwen amenorrhea hebben gedurende de laatste 24 maanden) moeten een negatieve serum zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voor randomisatie in de studie.
16. Vruchtbare mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer betrouwbare vorm van contraceptie (toegestane methodes van anticonceptie, i.e. met een kans op falen van minder dan 1 % per jaar, zijn partners met implantaten, injecties, gecombineerde orale contraceptie, IUDs [alleen hormoonspiraaltjes], onthouding of eerdere vasectomie) gedurende de studie en voor een periode van tenminste 6 maanden na de laatste toediening van de studiemedicatie(s).

1. Gemengde, niet-kleincellige en kleincellige tumoren of gemengde adenoplaveisel carcinomas met voornamelijk plaveisel component.
2. EGFR-mutatie-positieve ziekte zoals bepaald door lokaal laboratorium testen. Het testen van EGFR is niet verplicht. In centra waar dit nog niet routine is, zijn patiënten met een onbekende EGFR mutatie status toegestaan in deze studie.
3. Geschiedenis van haemoptoe* graad 2 (gedefinieerd als fel rood bloed van ten minste 2.5 mL) binnen 3 maanden voor randomisatie.
4. Operaties (waaronder open biopsie), significante traumatische letsel binnen 28 dagen voor randomisatie, of verwachting van benodigde grote operatie gedurende de behandelingsperiode van de studie.
5. Kleine operaties, waaronder het inbrengen van een catheter, binnen 24 uur voor het eerste bevacizumab infuus.
6. Bewijs van het binnendringen van een groot bloedvat door een tumor (b.v., longslagader of superior vena cava) op beeldvorming.
7. Radiotherapie op enige plek voor welke reden dan ook binnen 28 dagen voor randomisatie. Palliatieve radiotherapie voor bot laesies of hersenmetastasen > 14 dagen voor randomisatie is toegestaan.
8. Huidig of recent (binnen 10 dagen voor de eerste dosering van bevacizumab) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag), clopidogrel (> 75 mg/dag), of huidig of recent (binnen 10 dagen voor de eerste dosering van bevacizumab) gebruik van volledige dosis (i.e. therapeutische dosis) orale of parenterale anticoagulantia of trombolytische agentia voor therapeutische doeleinden. Profylactisch gebruik van anticoagulantia is toegestaan.
9. Geschiedenis of bewijs van genetisch overgedragen hemorragische diathesis of coagulopathie met het risico op bloedingen.
10. Actieve gastrointestinale bloedingen.
11. Inadequate gecontroleerde hypertensie (bloeddruk: systolisch > 150 mmHg en/of diastolisch > 100 mmHg) binnen 28 dagen voor randomisatie of een geschiedenis van hypertensiecrisis of hypertensieve encefalopathie.
12. Klinisch significante (i.e. actieve) cardiovasculaire ziekte (e.g. CVA of myocard infarct binnen 6 maanden voor randomisatie, instabiele angina, CHF NYHA Klasse * II, of ernstige cardiale arrhythmie - see appendix 8), die niet gecontroleerd is door medicatie of die kan interfereren met de toediening van studiemedicatie.
13. Niet-helende wond, actieve zweer op de huid of onbehandelde botbreuk.
14. Geschiedenis van abdominale fistels, gastrointestinale perforatie of intra abdominaal abces binnen 6 maanden voor randomisatie.
15. Behandeling met enig andere onderzoeksmedicatie binnen 28 dagen voor randomisatie. Patiënten in de follow-up fase van een eerstelijns studie die aan alle criteria voor deelname voldoen mogen geïncludeerd worden in deze studie als het eerstelijns protocol behandeling met bevacizumab in de follow-up fase toestaat.
16. Bekende overgevoeligheid voor bevacizumab of een van de bestanddelen, of een van de standaardbehandelingen.
17. Maligniteiten anders dan NSCLC binnen 5 jaar voor randomisatie, behalve voor adequaat behandelde carcinoma in situ van de cervix, basaal of plaveiselcel huidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker behandeld met curatieve bedoeling, and ductaal carcinoma in situ operatief behandeld met curatieve bedoeling.
18. Bewijs van enig andere ziekte, neurologisch of metabolische disfunctie, bevindingen tijdens het lichamelijk onderzoek of laboratorium bevindingen die redelijke verwachting scheppen van een ziekte of aandoening die een contraindicatie is voor het gebruik van onderzoeksmedicatie of de standaardbehandeling gebruikt in deze studie of de patiënt blootstelt aan een hoger risico voor complicaties gerelateerd aan de behandeling.