Multicenter gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase II onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van TKI258 in combinatie met fulvestrant bij postmenopauzale patiënten met HER2- en HR+ borstkanker en tekenen van ziekteprogressie tijdens of na voorafgaande endocriene behandeling (CTKI258A2210)

Adjuvante endocriene behandeling is effectief bij hormoonreceptor positieve
vroege borstkanker, maar toch wordt tot 20% van de patiënten met metastasering
geconfronteerd. De systemische behandeling van gevorderde borstkanker is
palliatief. Daarom is er doorgans een voorkeur voor de weinig belastende
endocriene behandeling in geval van HR positiviteit. Er zijn nu diverse
endocriene middelen beschikbaar, die doorgaans sequentieel toegepast worden.
Uiteindelijk vertonen de meeste patiënten resistentie tegen de individuele,
sequentieel toegepaste middelen. Het overkomen van deze resistentie is dus
kritisch om maximaal profijt te hebben van de bestaande middelen.
Fulvestrant is geregistreerd voor de behandeling van HR positieve borstkanker
na recidief of progressie tijdens anti-oestrogene therapie bij postmenopauzale
patiënten. Er zijn echter aanwijzingen dat fulvestrant niet alleen werkzaam is
na falen op tamoxifen, maar ook op aromataseremmers. Fulvestrant wordt in
diverse behandelrichtlijnen als optie genoemd voor HR+/HER2- patiënten met bot-
of soft tissue- of asymptomatische orgaanziekte.
TKI258, dat de fibroblast groeifactor (FGF) receptor 1 remt, kan mogelijk de
resistentie tegen endocriene therapie remmen, die verband houdt met de FGF
keten amplificatie. In combinatie met fulvestrant zou dit het resultaat kunnen
verbeteren. Daarnaast heeft TKI258 ook anti-angiogenetische eigenschappen via
de invloed op de vascular endothelial growth factor receptor en de
platelet-derived growth factor receptor. Dit zou extra voordelen kunnen
opleveren van de combinatie.
De bescheiden werkzaamheid van de huidige endocriene behandelingen met een
mediane overleving van maximaal 2 jaar voor 2e lijnsbehandeling, onderstreept
de medische behoefte aan betere behandelingen voor gevorderde/gemetastaseerde
HR+ borstkanker en dus aan nieuwe behandelopties.
In deze fase II studie wordt de veiligheid en werkzaamheid van de combinative
van TKI258 en fulvestrant vergeleken met die van fulvestrant plus een placebo
bij postmenopauzele patiënten met HR+/HER2- lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, die tijdens of na endocriene behandeling met een
anti-oestrogeen of een aromataseremmer progressief zijn geworden. Verder wordt
onderzocht of de combinatie gunstig werkt bij patiënten met FGF-amplificatie
versus degenen zonder deze amplificatie.

Primair: Behandeleffect van TKI258 in combinatie met fulvestrant versus
fulvestrant alleen op progressievrije overleving (voor beide groepen, nl. met
FGF-amplificatie en onafhankelijk van FGF-amplificatie).
Secundair: Overall response rate (in beide genoemde groepen), responsduur,
overall survival, veiligheid, kwaliteit van leven, tijd tot verslechtering van
ECOG performance status, PK.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase II onderzoek
met parallelle groepen.
Onderzoek van bestaand of vers tumorweefsel naar FGF-amplificatie status.
Randomisatie (1:1) naar behandeling met:
* fulvestrant (500 mg i.m. per 4 weken; 1e 3 injecties met 2 weken
tussenruimte) + TKI258 (500 mg, 5 dagen op / 2 dagen af)
* fulvestrant (500 mg i.m. per 4 weken; 1e 3 injecties met 2 weken
tussenruimte) + placebo.
Event-driven.
Follow-up voor overleving.
Interim-analyse gepland zie protocol paragraaf 4.2).
Onafhankelijke DMC.
150 patiënten (90 met FGF-amplicatie, 60 zonder FGF-amplificatie).

Behandeling met TKI258 of placebo in combinatie met fulvestrant.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur in principe tot ziekteprogressie, onaandraagbare
bijwerkingen of overlijden. Daarna optionele follow-up voor overleving. 9
bezoeken tot behandelweek 9, daarna 1x per 4 weken.
I.m. injecties 5 ml (2 per keer) eens per 4 weken; 1e 3 injecties met 2 weken
tussenruimte.
Lichamelijk onderzoek.
Bloedafname 5-15 ml/keer; daarnaast ca. 15 ml in totaal voor PK.
Urineonderzoek.
ECG.
Echocardiografie of MUGA-scan.
Tumorevaluaties conform reguliere behandeling.
Vragenlijsten (QLQ-C30 en BR23).
Optioneel farmacogenetisch bloedonderzoek (6ml).
Optioneel tumorbiopt 2x voor biomarkeronderzoek.