Klinische en farmacologisch haalbaarheidsonderzoek studie met 2B3-101 bij patiënten met leptomeningeale metastasen door borstkanker

Leptomeningeale metastasen (LM) ontstaan als tumorcellen in de cerebrospinale
vloeistof (CSF) en infiltreren zich in de leptomeningen. Bij patiënten met LM
door solide tumoren, zijn de meest voorkomende tumoren; borstkanker (12-35%),
longkanker (10-26%), melanoom (5-25%) en gastro-intestinale maligniteiten
(4-14%). De mediane overleving van onbehandelde patiënten met LM ( van solide
tumoren) is slechts 6-8 weken. Chemotherapie en radiotherapie van
symptomatische LM verlengt de mediane overleving tot 2-4 maanden. De mediane
overleving van patiënten met borstkanker en LM is nog langer (4-6 maanden), met
tot 25% lange termijn overlevers. Reguliere intraveneuze chemotherapie is niet
effectief om LM te behandelen omdat deze onvoldoende de bloed-hersen barrière
passeert. De effectiviteit van intrathecale (IT) chemotherapie is beperkt door
de snelle klaring van het geneesmiddel in de cerebrospinale vloeistof (CSF) en
/ of onvoldoende penetratie in grotere (> 1mm) tumor massa's in de
subarachnoïdale ruimte. Bovendien kunnen slechts enkele soorten cytostatica
intrathecaal worden toegediend als gevolg van de neurotoxiciteit.
Doxorubicine, een chemotherapeuticum behorend tot de anthracyclines , is
bewezen effectief voor de behandeling van borstkanker. Het werkingsmechanisme
is driedelig: binding aan het DNA , blokkeren van het enzym topo-isomerase II,
(noodzakelijk voor DNA replicatie) en de vorming van vrije radicalen. De
behandeling van borstkankerpatiënten met anthracycline-bevattende adjuvante
chemotherapie vermindert het relatieve risico (RR) van de mortaliteit met ± 38%
per jaar bij patiënten jonger dan 50 jaar en met ± 20% bij patiënten tussen de
50 en 69 jaar. Om de penetratie van het liposomaal doxorubicine tot in en rond
de hersenen te verbeteren, heeft to-BBB technologies BV een glutathion (GSH)
gepegyleerde liposomale doxorubicine hydrochloride formule (2B3-101)
ontwikkeld. Door middel van coating van de liposomen met PEG wordt de
circulatietijd in het plasma verlengd, door conjugatie van GSH met aan de
uiteinden van de PEG-moleculen gericht op de liposomen naar de actieve GSH
transporters de BBB wordt de afgifte van doxorubicine aan de hersenen verbeterd.
In de lopende fase IIa studie (M11TBB, fase I, dosis-escalatie is afgerond)
wordt de veiligheid en de voorlopige werkzaamheid van 2B3-101 zowel als
monotherapie en in combinatie met trastuzumab bepaald bij patiënten met
hersenmetastasen van solide tumoren en patiënten met recidiverende maligne
glioom in 10 ziekenhuizen in Nederland, België, Frankrijk en VS.

Primair: Respons van de 2B3-101 zowel als monotherapie en in combinatie met
trastuzumab behandeling bij patiënten met LM van borstkanker bepalen
Secundair:
- Het veiligheidsprofiel bepalen van patiënten met LM die behandeld worden met
2B3-101 zowel als monotherapie en in combinatie met trastuzumab
- Om de CZS progressievrije overleving te bepalen bij patiënten met LM van
borstkanker behandeld met 2B3-101 zowel als monotherapie en in combinatie met
trastuzumab.
- Om de klinische, radiologische bevindingen (MRI) en liquorcytologie te
correleren met de vrije doxorubicine niveaus in het CSF en in het plasma
tijdens de behandeling van patiënten met LM van borstkanker met 2B3-101 zowel
als monotherapie en in combinatie met trastuzumab.
- Om systemische progressie vrije overleving bij patiënten die werden behandeld
met LM van borstkanker met 2B3-101 zowel als monotherapie en in combinatie met
trastuzumab te bepalen
- Algemene overleving bij patiënten die werden behandeld met LM van borstkanker
met 2B3-101 zowel als monotherapie en in combinatie met trastuzumab te bepalen
- Om de verandering in het aantal CTC's in de liquor en het bloed te meten en
te correleren met de LM-respons score
- Om de verandering in het aantal CTC's in de liquor en het bloed te meten en
te correleren met de doxorubicine CSF- en plasmaspiegels

Single arm studie met 2B3-101 bij patiënten met LM van een mammacarcinoom, bij
toediening in een dosering en de frequentie bepaald in M11TBB studie.

Deze Fase II studie zal gebruik maken van de aanbevolen dosis (50 mg/m2) en de
frequentie (21 dag) van de Fase I studie (M11TBB) bij patiënten met solide
tumoren met hersenmetastasen of recidiverende maligne glioom. Een enkele dosis
van 2B3-101 wordt intraveneus (IV) toegediend op dag 1 van cyclus 1. Om het
risico van een infusie reactie te minimaliseren, wordt allereerst 5% van de
totale dosis 2B3-101 (in mg) toegediend gedurende de eerste 30 minuten. Indien
dit goed wordt verdragen, kan de volledige dosis worden toegediend in het
daarop volgende uur, totale infusieduur: 90 minuten. Patiënten met HER2 +
borstkanker worden behandeld met 50mg/m2 2B3-101 om de drie weken in combinatie
met trastuzumab.De trastuzumab dosering op dag 1 wordt gegeven als een
ladingsdosis van 8 mg / kg op dag 1 (als de patiënt niet is behandeld met
trastuzumab) en daarna een verdere dosis van 6 mg / kg worden gegeven om de 3
weken bij de volgende cycli.


De veiligheid van 2B3-101 zal worden beoordeeld aan de hand van lichamelijk
onderzoek, neurologisch onderzoek, cognitieve screening tests, gewicht, vitale
functies, Karnofski performance scale, laboratorium evaluaties (hematologie,
biochemie, urineonderzoek en N-terminale pro-Brain natriuretisch peptide
(NT-proBNP) en cardiale troponine T (cTnT)), elektrocardiogrammen (ECG), LVEF
(MUGA / ECHO) en de opname van de gelijktijdige ziekte / behandeling en de
bijwerkingen volgens gemeenschappelijke terminologie Het National Cancer
Institute Criteria voor Adverse Events (NCI-CTCAE versie 4.0).
Patiënten die 2B3-101 zullen ontvangen in combinatie met trastuzumab zijn
verplicht een intensiever cardiale programma (ECG en LVEF metingen voor het
begin van elke cyclus) in te voeren.


De voorlopige klinische effectiviteit van 2B3-101 zowel als monotherapie en in
combinatie met trastuzumab wordt bepaald met behulp van de LM-respons score
(zie protocl tabel 2) gebaseerd op neurologische symptomen gemeten middels
neurologisch onderzoek, MRI-scans van hersenen en ruggenmerg en liquorcytologie
(semi-kwantitatieve score voor aantal tumorcellen, zie protocol tabel 3). Deze
score wordt bepaald om de zes weken. Bovendien CT thorax / abdomen wordt
uitgevoerd om de zes weken (in de laatste week van elke even 2B3-101 cycle) om
de respons van systemische metastasen bepalen. Een botscan mag alleen worden
verricht als dit klinisch geïndiceerd is, en dient te worden uitgevoerd tijdens
het onderzoek, als de patiënt symptomen ontwikkelt of tekenen van een
botziekte. Voor de monitoring van de CTC's in het plasma en de liquor zullen
verkennende biomarkers worden gebruikt.

Patiënten zullen behandeld worden totdat ze niet langer klinisch voordeel van
de behandeling hebben of wanneer de toxiciteit dusdanig erntsig is dat de
patient moet stoppen met de behandeling. Patiënten zullen worden vervolgd tot
aan het moment van overlijden.

Het plasma en de CSF worden nauwlettend gevolgd tijdens de eerste cyclus, volgens het volgende schema: •CSF monsters voor cytologie: Cyclus 1 (binnen 1 week voor de start 2B3-101, cyclus 1 dag 2 en cyclus 1 dag 8 en 6 weken voor het begin van ongelijke cycli (binnen 1 week voor de start 2B3-101 van cycli 3, 5, 7, etc) (5 ml). • CSF en bloed monsters voor chemie: tegelijk als de cytologie (2 ml CSF en 8 ml bloed) De totale doxorubicine spiegel in het plasma en de CSF (beide ingekapseld in liposomen ): tegelijk als de cytologie en tot en met binnen 1 week voor de start 2B3-101 van cycli 5 (2.5 ml en 4 ml bloed) • de verhouding berekenen tussen de CTCs in het bloed en de CSF: tegelijk als 2B3-101 spiegel wordt gemeten (5 ml CSF en 3x8 ml bloed) Cytologische CSF monsters worden opgeslagen en gearchiveerd als cytospins bij de afdeling Pathologie van het NKI-AVL. Bloed-en CSF chemie monsters worden opgeslagen in de liquor bank, Afdeling Klinische Chemie, NKI-AVL. De rest van de monsters (CTC assay) wordt vernietigd na analyse. Opslag tumorweefsel: Als dit niet al gebeurt, zal een analyse van de EPCAM, Her-2/neu, ER en PR status van de primaire tumor worden uitgevoerd door immunohistochemie (IHC). IHC zal worden uitgevoerd op de afdeling Moleculaire Pathologie, volgens de specifieke richtlijnen van het NKI.

Doxorubicine in vrije (Adriamycin ®), niet-gepegyleerde liposomale (Myocet ®)
en gepegyleerd liposomaal (Caelyx ®) vormen, is een effectief bewezen
anti-kanker geneesmiddel en het toxicologische profiel is bekend.

De belangrijkste (dosisbeperkende) klinische bijwerkingen bij
borstkankerpatiënten waargenomen met Caelyx ® in klinische studies zijn
systemische bijwerkingen en omvatten:
palmoplantaire erytrodysesthesie PPE, stomatitis / mucositis en hematologische
toxiciteit (leukopenie / neutropenie). Er werd geen neurotoxiciteit waargenomen
tijdens de behandeling met Caelyx ® of andere vormen van doxorubicine. Dit is
waarschijnlijk gerelateerd aan de slechte BBB penetratie van deze middelen.

2B3-101 is tijdens de fase I klinische studie bij 28 personen in de afgeronde
fase I studie bij patiënten met hersentumoren getest. De meest voorkomende
bijwerkingen waren misselijkheid (57%), neutropenie (46%), - een verminderd
aantal witte bloedcellen met een groter risico op infecties, PPE (32%) - rode,
pijnlijke gezwollen handpalmen en voetzolen, buikpain (32%), hoofdpain (18%) en
infuus reacties (25%). De infuus reactie is een soort allergische reactie na
het toedienen van 2B3-101 met symptomen zoals kortademigheid, pijn op borst,
hoofdpijn, buikpijn, rugpijn en keelpijn.

In de combinatie cohort de veiligheid, verdraagbaarheid en maximaal
getolereerde dosis van 2B3-101 in combinatie met de standaard trastuzumab dosis
bij patiënten met HER2 + borstkanker is onderzocht. Op dit moment zijn 2 van de
9 patiënten ongoing en tot nu toe in totaal 38 cycli worden toegediend (range
1-10 en het gemiddelde van 4,2 cycli).

De meest voorkomende gerapporteerde 2B3-101 gerelateerde bijwerking graad 1-4
waren: vermoeidheid (77%), palmo-plantaire erythrodysesthesie (77%),
neutropenie (56%), anorexie (56%), (orale) mucositis (44% ), leukopenie (33%),
thrombocytepenia (33%), anemie (33%), infusiereacties (33%), alopecia (33%)
diarree (22%) en huiduitslag (22%). Geen 2B3-101-gerelateerde CZS of cardiale
toxiciteit gerapporteerd