Een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met placebocontrolegroep ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van door Cook MyoSite Incorporated gewonnen eigen spiercellen (AMDC) bij vrouwelijke patiënten met stressincontinentie.

Urinaire stressincontinentie (SUI) is een algemene klacht die vooral vrouwen
treft. SUI is onvrijwillige lekkage van urine bij inspanning of bij niezen of
hoesten. De symptomen van SUI kunnen om twee redenen optreden: 1) verlies van
ondersteuning van de bekkenbodem of blaas of 2) verstoring van de functie van
de sfincterspier (kringspier om de urethra).

De huidige behandelingen voor SUI omvatten het operatief inbrengen van slings
of het injecteren van vulstoffen. Beide behandelingen hebben enkele nadelen.
Chirurgie voor een sling vereist doorgaans algemene narcose, katheters die
later moeten worden verwijderd en een verblijf in het ziekenhuis. Deze kunnen
alle de patiënt belasten of het herstel vertragen. Nadelen van
collageeninjecties omvatten verlies van effectiviteit, de noodzaak van
herhaalinjecties, hoge kosten en allergische reacties op collageen. Andere
materialen voor vulstofinjecties zijn onder andere synthetische materialen of
autoloog vet (het eigen vet van een patiënt). Hoewel deze stoffen bewijs hebben
geleverd voor de veiligheid van de injectietechniek, wordt het succes van deze
materialen beperkt door de noodzaak van meerdere injecties en door migratie van
materiaal. Deze nadelen beperken het algehele succes van injectietherapie. De
meest succesvolle stof zou ideaal gesproken duurzaam, niet-immunogeen (geeft
geen immuunreactie bij de ontvanger) en niet-migrerend (op zijn plek blijvend)
zijn.

De autologe, door Cook MyoSite Incorporated uit spieren gewonnen cellen
(Autologous Muscle Derived Cells, AMDC) bestaan uit spiervoorlopercellen die
uit skeletspierweefsel zijn geïsoleerd en vervolgens ex vivo gekweekt. Na
vermeerdering wordt gecontroleerd of de cellen eigenschappen van functionele
spiercellen vertonen (aangetoond door middel van een potentie-assay). Nadat de
functionaliteit is gecontroleerd, worden de cellen in een weefselstructuur
ingebracht die hoogstwaarschijnlijk voordeel heeft bij extra spierfunctie
(zoals de kringspier van de urethra).

In het voorgestelde onderzoek zal de effectiviteit en veiligheid van autologe,
door Cook MyoSite Incorporated uit spieren gewonnen cellen (Autologous Muscle
Derived Cells, AMDC) bij de behandeling van SUI bij vrouwelijke patiënten
worden bepaald. In het onderzoek wordt de injectie van AMDC vergeleken met een
placebodosis. Naar verwachting gaan deze cellen (AMDC) deel uitmaken van het
weefsel waarin deze zijn geïnjecteerd. In theorie kan dit patiënten helpen meer
beheersing te hebben over het inhouden en lozen (plassen) van urine. Ook kan
dit problemen met urinelekkage mogelijk doen afnemen, hoewel dit niet
gegarandeerd wordt.

De voorgestelde behandeling heeft enige voordelen ten opzichte van chirurgie of
vulstoffen. De AMDC-injecties zijn ontworpen als poliklinische behandeling die
geen algemene narcose, katheters die later moeten worden verwijderd of een
verblijf in het ziekenhuis vereist. De betrokken ingrepen zijn alle ontworpen
voor uitvoering onder plaatselijke verdoving in een ziekenhuis. Als op enig
moment tijdens de ingreep een katheter wordt gebruikt, blijft deze niet
aanwezig en hoeft deze niet op een latere datum uit de patiënt te worden
verwijderd.

In het onderzoek wordt de injectie van AMDC voor reparatie van de
urethrakringspier (Urinary Sphincter Repair, USR) vergeleken met een
placebodosis, met de hypothese dat 12 maanden na de eerste behandeling een of
twee behandelingen met AMDC statistisch beter is dan een placebo.

Het betreffende onderzoek is opgezet als een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, multicentrum onderzoek voor het bepalen van de
effectiviteit en veiligheid van AMDC bij de behandeling van urinaire
stressincontinentie bij vrouwelijke patiënten.
In het onderzoek worden de patiënten gerandomiseerd voor het ontvangen van een
of twee doses (placebo of 150 x 10^6 cellen) en ofwel een ofwel twee
behandelingen. De toewijzingsverhouding wordt 2:1 (cellen:placebo), terwijl een
ofwel twee behandelingen evenredig wordt toegewezen (1:1). De randomisering van
een patiënt vindt plaats op het moment van inschrijving. In het onderzoek
worden in totaal 246 patiënten behandeld (164 met 150 × 10^6 AMDC en 82 met
placebo). De patiënten die in de groepen met twee behandelingen zijn
gerandomiseerd, ontvangen tijdens het bezoek na 6 maanden dezelfde dosis als
bij de eerste behandeling. Met placebo geïnjecteerde patiënten krijgen na de
beoordeling na 12 maanden de mogelijkheid de 150 x 10^6 celdosis te ontvangen.

Bij alle patiënten die toestemming geven voor deelname aan het onderzoek, wordt tijdens een eerste poliklinische ingreep met een naaldbiopsie skeletspierweefsel verzameld. Het verzamelde spierweefsel wordt in een hypotherm medium geplaatst en naar de fabrikant getransporteerd voor verwerking in diens weefselkweeklaboratorium in Pittsburgh, Pennsylvania in de VS. De uit spieren afkomstige cellen (MDC) worden geïsoleerd en gedurende enkele weken via weefselkweek vermeerderd tot de uiteindelijke dosis van 150 x 10^6 voor de met cellen behandelde groepen. Nadat de gewenste concentratie is bereikt, worden de geïsoleerde en doorgekweekte AMDC ingevroren en teruggezonden naar de onderzoeksarts. De arts ontdooit het product (de celdosis of de acellulaire cryogene mediumplacebocontrole, naar gelang de randomisering) en verdunt het monster met een gelijk volume fysiologisch zout. De resulterende suspensie wordt tijdens een korte poliklinische ingreep in de urethrakringspier van de patiënt geïnjecteerd.

De risico's van deelname aan het onderzoek omvatten onder andere de risico's
die verband houden met:
Injectie van cellen: Zeldzame, mogelijke risico*s zijn onder meer een
allergische reactie of immuunreactie op AMDC (cellen of onderdelen van de
uiteindelijke bereiding waaronder: rundereiwitten, ampicilline en
gentamicinesulfaat) en infectie. Naar verwachting zal het risico van
allergische reactie of immuunreactie op de cellen minimaal zijn, vanwege het
gebruik van autologe cellen. Het risico van een allergische reactie op
rundereiwitten, ampicilline en gentamicinesulfaat, die bij de productie van de
cellen worden gebruikt, behoort minimaal te zijn, omdat er naar verwachting
slechts uiterst kleine hoeveelheden in het uiteindelijke product zullen
voorkomen. Het risico van infectie komt naar verwachting overeen met dat bij
vergelijkbare ingrepen (zoals cystoscopie). Bijkomende risico's omvatten
voorbijgaande dysurie, aandrang en gewijzigde mictiefrequentie.
Omdat de bijwerkingen van spiercelinjectie in de urinewegen op de voortplanting
niet zijn bepaald, moeten er tijdens de deelname van de patiënt aan het
onderzoek en gedurende twee weken na de laatste onderzoeksafspraak zeer
effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt. De onderzoeker moet met de
patiënten toepasselijke anticonceptiemethoden bespreken
(dubbele-barrièremethode) die gedurende een maand voorafgaand aan het
injecteringsbezoek moeten worden gevolgd en die tot ten minste twee weken na de
laatste onderzoeksafspraak moeten worden voortgezet. Als de patiënt bij het
biopsiebezoek een positieve zwangerschapstest heeft, mogen de
onderzoeksmedewerkers niet tot biopsie van de patiënt overgaan, en wordt de
patiënt van het onderzoek uitgesloten. Daarnaast is het zo dat als de patiënt
op de injectiedag een positieve zwangerschapstest heeft, de
onderzoeksmedewerkers instructie hebben niet tot injecteren van de patiënt over
te gaan, en de patiënt van het onderzoek wordt uitgesloten.
Cystoscopie: De risico*s van cystoscopie komen naar verwachting niet vaak voor.
Deze omvatten onder meer de kans op ongemak, lichte krampen, bloeding, ernstig
letsel en infectie. Bijwerkingen die zelden voorkomen, zijn onder meer
onvermogen om te plassen na de procedure en het aanprikken van de blaas of
urethra.
Spierbiopsie: Niet veelvoorkomende, mogelijke risico*s zijn onder meer
wondinfectie, hematoom, bloeding en plaatselijke pijn. Zeldzame, mogelijke
risico*s zijn onder meer littekenvorming.
Katheterisatie van urinewegen: Naar verwachting komen de risico*s van
katheterisatie van de urinewegen niet vaak voor. Deze omvatten onder meer de
kans op een voorbijgaand onvermogen om urine te lozen, bloeding (hematurie),
ongemak of pijn tijdens het inbrengen van de katheter, krampen en
urineweginfecties.
Venapunctie: De risico's van venapunctie zijn bloeding, ongemak, duizeligheid,
pijn, bloeduitstorting, en zelden infectie van de plaats van bloedafname.
De bijkomende risico*s zijn naar verwachting te vergelijken met de risico*s die
gepaard gaan met de standaardbehandeling met collageeninjecties. Deze omvatten
onder meer de kans op urineretentie en infectie. Voorts kunnen lokale
verdovingsmiddelen die tijdens de injectieprocedure worden gebruikt, gepaard
gaan met lichte reacties zoals zwelling en plaatselijke irritatie.
Omdat in dit onderzoek experimentele ingrepen worden uitgevoerd, zijn niet alle
risico*s en eindresultaten te voorzien.
Uw deelname zal informatie opleveren over de veiligheid en werkzaamheid van de
injectie van cellen voor behandeling van urinaire incontinentie en zal ons
mogelijk helpen er achter te komen hoe wij de behandeling van urinaire
incontinentie kunnen verbeteren. Andere patiënten zullen in de toekomst
mogelijk baat hebben bij de kennis die in dit onderzoek wordt opgedaan.