Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief en placebo-gecontroleerd 24 weken durend onderzoek gevolgd door langdurige evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ixekizumab (LY2439821) bij niet eerder met biologische *disease-modifying antirheumatic drug* behandelde patiënten met actieve psoriatische artritis

Ixekizumab (LY2439821) is een gehumaniseerd immunoglobuline G subklasse 4
(IgG4) monoklonaal antilichaam (MAb) dat cytokine interleukine-17A (IL-17A, ook
wel IL-17 genoemd) neutraliseert. Ixekizumab werd ontwikkeld door het
humaniseren en optimaliseren van een antihumaan IL17-antilichaam van muizen.
Het heeft een hoge affiniteit voor IL-17 van zowel mensen als apen en
neutraliseert de activiteit ervan. Het is erg specifiek voor IL-17A en vertoont
geen kruisreactiviteit met andere leden van de groep van IL-17-groep (IL17BF).
Ixekizumab blokkeert de binding van IL-17 aan de IL-17-receptor (IL-17R).
Aangetoond is dat IL-17 in grotere concentraties aanwezig is in synoviaal vocht
van patiënten met psoriatische artritis (PsA). Specifieke remming van IL-17A
vormt een doelgerichte aanpak voor het onder controle houden van PsA en
vertegenwoordigt een nieuw werkingsmechanisme in vergelijking met andere
behandelingen van PsA. De hypothese is dat het zich specifiek richten op IL-17
met ixekizumab een waardevol therapeutisch voordeel biedt en tegelijk het
risico verlaagt van interferentie met het verdedigingsmechanisme van de
gastheer, wat inherent kan zijn aan sommige andere biologische
immunomodulatoire behandelingen die zich richten op meerdere componenten van de
immuunrespons. Op die manier kan dit een therapeutische optie bieden voor
patiënten die kandidaat zijn voor initiële systemische behandeling zowel als
voor patiënten die niet (langer) reageren op in de handel verkrijgbare
geneesmiddelen of deze niet verdragen. Het kan ook een beter veiligheidsprofiel
bieden in vergelijking met de behandelingen die momenteel op de markt
verkrijgbaar zijn.

De primaire doelstelling van het onderzoek is het beoordelen of ixekizumab 80
mg om de 2 weken (Q2W) of 80 mg om de 4 weken (Q4W) beter is dan een placebo
bij de behandeling van patiënten met actieve psoriatische artritis (PsA) die
niet eerder behandeld werden met biologische, ziekteverloop beïnvloedende
geneesmiddelen tegen reuma (biologic disease-modifying antirheumatic drugs,
bDMARD*s), zoals gemeten door het percentage patiënten dat in week 24 een
respons bereikt volgens de 20-index van het Amerikaanse College of Rheumatology
(ACR20).

De belangrijkste secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn het
beoordelen of ixekizumab 80 mg Q2W of 80 mg Q4W beter is dan een placebo bij
patiënten met PsA die niet eerder behandeld werden met bDMARD*s, volgens de
volgende metingen:
• verandering in week 24 ten opzichte van de baseline in gewijzigde totale
Sharp-score (modified Total Sharp Score, mTTS) op röntgenfoto*s van handen en
voeten;
• verandering in week 24 ten opzichte van de baseline van de scores van de
invaliditeitsvragenlijst voor gezondheidsbeoordeling (Health Assessment
Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI);
• aandeel patiënten dat in week 12 een respons vertoont in Psoriasiszone en
ernstindex 75% (Psoriasis Area and Severity Index, PASI 75) (beperkt tot
patiënten met psoriatische letsels op >=3% van het lichaamsoppervlak [Body
Surface Area, BSA]);
• aandeel patiënten dat in week 12 een respons vertoont in de ACR20;
• verandering in week 12 ten opzichte van de baseline in de Leeds
enthesitis-index (LEI) bij patiënten met enthesitis bij de baseline;
• verandering in week 12 ten opzichte van de baseline, door middel van de
numerieke scoreschaal inzake jeuk (Numeric Rating Scale, NRS) (beperkt tot
patiënten met psoriatische letsels op >=3% BSA).
• er zijn voor dit protocol ook een aantal andere secundaire en verkennende
doelstellingen.

Onderzoek I1F-MC-RHAP (RHAP) is een fase 3-, multicentrisch, gerandomiseerd,
dubbelblind actief en placebogecontroleerd poliklinisch onderzoek met
parallelle groepen dat het effect onderzoekt van 2 dosisregimes met ixekizumab
in vergelijking met placebo subcutaan tijdens de dubbelblinde
behandelingsperiode van 24 weken bij patiënten met actieve PsA die niet eerder
met bDMARD*s werden behandeld. Dit onderzoek zal ook de doeltreffendheid en
veiligheid van ixekizumab op lange termijn onderzoeken tijdens een
uitbreidingsperiode (28 weken) en een uitbreidingsperiode op lange termijn (2
jaar) bij patiënten die tijdens het hele onderzoek van drie jaar deelnemen.

Het onderzoek bestaat uit 5 periodes waarin een dubbel-dummy doseringsschema
voor injecties zal worden gebruikt tot het onderzoek gedeblindeerd wordt (nadat
de laatste patiënt week 24 heeft voltooid en de klinische gegevensbank voor het
onderzoek wordt gesloten). Alle patiënten die zich uit het onderzoek
terugtrekken, gaan onmiddellijk over naar periode 5, ook al hebben ze slechts 1
dosis onderzoeksmiddel gekregen.

Periode 1: Screeningperiode die 4 tot 30 dagen voor week 0 duurt.
Periode 2: Dubbelblinde behandelingsperiode van week 0 tot en met week 24. De
patiënten zullen naar 1 van de 4 behandelgroepen gerandomiseerd worden in een
verhouding van 1:1:1:1: ixekizumab 80 mg Q2W of 80 mg Q4W, placebo of
adalimumab (Humira®; Abbott Laboratories) 40 mg Q2W. Patiënten uit elke groep,
die in week 16 een ontoereikende respons vertonen volgens de criteria van een
geblindeerde telling van gevoelige gewrichten (Tender Joint Count, TJC) en
telling van gezwollen gewrichten (Swollen Joint Count, SJC) zullen
noodbehandeling ontvangen. Patienten die een ontoereikende response vertonen in
week 16 en die gerandomiseerd waren naar placebo of adalimumab zullen op dat
moment ook opnieuw gerandomiseerd (1:1) worden naar een van de twee
behandelingsregimes van ixekizumab (zie ook de rubriek Experimenteel product).
Periode 3: Uitbreidingsperiode na week 24 tot en met week 52. Patiënten die nog
steeds een placebo of adalimumab krijgen na het voltooien van periode 2 zullen
aan het begin van periode 3 opnieuw gerandomiseerd worden (1:1) naar een van de
twee behandelingsregimes van ixekizumab (zie ook de rubriek
Referentiebehandeling, hieronder), zodat alle patiënten op die manier 1 van de
2 behandelingsregimes van ixekizumab krijgen. De patiënten blijven tijdens
periode 3 dezelfde actieve dosis ixekizumab krijgen totdat het onderzoek
gedeblindeerd wordt nadat de laatste patiënt week 24 heeft voltooid en de
klinische gegevensbank van het onderzoek gesloten wordt.
Periode 4: Uitbreidingsperiode op lange termijn van week 52 tot en met week
156. De patiënten blijven dezelfde actieve dosis ixekizumab ontvangen en zullen
verder 1 geblindeerde injectie met intervallen van 2 weken blijven krijgen
totdat het onderzoek gedeblindeerd wordt.
Periode 5: Opvolgingsperiode na de behandeling die plaatsvindt na het bezoek
voor vroegtijdige stopzetting (Early Termination Visit, ETV) of het laatste
geplande bezoek minimaal 12 weken na dat bezoek, en tot 24 weken lang indien
het aantal neutrofielen van de patiënt laag is.

Het onderzoek maakt gebruikt van een dubbel-dummy doseringsschema van subcutane (SC) injecties om blindering te bieden van beide regimes met ixekizumab en adalimumab. Niet alle >dummy-injecties> worden hier in detail beschreven. Ixekizumab 80 mg Q2W = Het krijgen van een startdosis van 160 mg (toegediend door middel van 2 SC injecties van 80 mg) in week 0 en het starten van een onderhoudsdosis van 80 mg Q2W in week 2. Ixekizumab 80 mg Q4W = Het krijgen van een startdosis van 160 mg (toegediend door middel van 2 SC injecties van 80 mg) in week 0, het krijgen van een placebo in week 2 en het starten van een onderhoudsdosis van 80 mg Q4W in week 4. Om de blindering te verzekeren, zullen patiënten afwisselende injecties met ixekizumab en placebo Q2W krijgen tot minimaal week 16.* *In week 16 zullen alle patiënten die ontoereikend reageren een noodbehandeling krijgen terwijl ze hetzelfde regime van ixekizumab zullen blijven volgen om de mogelijkheid te bieden voor een hogere respons in patienten met een gedeeltelijke of trage reactie op ixekizumab en om het onderzoek blind te houden. Het dubbel-dummy doseringsschema wordt aangehouden totdat het onderzoek gedeblindeerd wordt nadat de laatste patiënt week 24 heeft voltooid en de klinische gegevensbank van het onderzoek gesloten wordt. (Zie ook de rubriek Referentiebehandeling in het protocol, voor details over toediening van adalimumab en placebo en het overschakelen van de ene ixekizumab-behandelgroep naar de andere.)

Het is aangetoond dat TNF remmers effectief zijn bij de behandeling van
klinische symptomen (gevoelige en gezwollen gewrichten), het remmen van de
progressie van blijvende schade, en het verminderen van huidlesies zoals die
gemeten worden door de 'Psoriasis Area and Deverity Index (PAS)' in patienten
met psoriatische artritis (PsA). Echter, er zijn veel patienten die alleen een
gedeeltelijke respons hebben en anderen worden resistent tegen de behandeling.
Met name in patienten met PsA is een slechte respons geassocieerd met een
veelheid aan betrokken gewrichten en met ernstige invaliditeit. Tumor Necrosis
Factor remmers zijn geassocieerd met opportunistische en andere infecties,
demyelinisatie ziektes, verstoord evenwicht van cellen in het bloed ('blood
dyscrasias'), re-activering van tuberculose en een verergering van congestief
hartfalen. Hierdoor is er een behoeft voor alternatieve en effectieve medicatie
voor PsA met betere veiligheidsprofielen.
De hypothese is dat het zich specifiek richten op IL-17 met ixekizumab een
waardevol therapeutisch voordeel biedt en tegelijk het risico verlaagt van
interferentie met het verdedigingsmechanisme van de gastheer, wat inherent kan
zijn aan sommige andere biologische immunomodulatoire behandelingen die zich
richten op meerdere componenten van de immuunrespons. Op die manier kan dit een
therapeutische optie bieden voor patiënten die kandidaat zijn voor initiële
systemische behandeling zowel als voor patiënten die niet (langer) reageren op
in de handel verkrijgbare geneesmiddelen of deze niet verdragen. Het kan ook
een beter veiligheidsprofiel bieden in vergelijking met de behandelingen die
momenteel op de markt verkrijgbaar zijn.

Er zijn echter wel risico's verbonden met het meedoen aan het onderzoek. Op 29
februari 2012 hebben 575 mensen ixekizumb (LY2439821) ontvangen,
veiligheidsgegevens zijn bekend van 557 mensen. Risicogebieden zijn: infecties,
het spijsverteringssysteem, immuniteit en allergieen, hart en bloedvaten,
kanker en het zenuwstelsel.

Andere veel voorkomende gemelde reacties bij mensen met RA die met ixekizumab
zijn behandeld in twee studies, zijn: rugpijn, gebroken botten, blauwe plekken,
hoesten, diarree, duizeligheid, overmatig zweten, moeheid, koorts, hoofdpijn,
jeuk, misselijkheid, pijn, pijn in spier of gewricht, uitslag of roodheid van
de huid, maagpijn, moeite met in slaap komen of blijven, verergering van RA.

Andere veel voorkomende gemelde reacties bij mensen met Ps die met ixekizumab
zijn behandeld in twee studies, zijn: een snee in de huis, angst artritis,
sportersvoet, brandend of prikkend gevoel op de huid, hoesten, diarree,
duizeligheid, droge huid, oorinfectie, moeheid, koorts, hoofdpijn, herpes
infectie (blaren), ontsteking van het ooglid, ontsteking onder de huis, jeuk,
misselijkheid, pijn, pijn in de spier of gewricht, uitslag of roodheid van de
huid, maagpijn, tandontsteking, virusinfectie van de maag of darmen, verergerde
psoriasis.

Zeer veel voorkomende bijwerkingen van Humira zijn injectieplaats reacties,
infecties van de luchtwegen, hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid en overgeven,
huiduitslag, musculoskeletale pijn, lage metingen van witte en rode
bloedcellen, verhoogd aantal vetten in het bloed en verhoogde leverenzymen.
Voor een complete lijst van bijwerkingen van Humira verwijs ik u naar de SPC
van Humira.

Naast bovenstaande reacties die al beschreven zijn, kunnen ixekizumab, Humira
(adalimumab) en studieprocedures onbekende risico's hebben.

Om samen te vatten, wij denken dat dit product een waardevol therapeutisch
voordeel biedt voor patienten met active psoriatische artritis en tegelijk het
risico verlaagt van interferentie met het verdedigingsmechanisme van de
gastheer