Multicenter open-label gerandomiseerd fase II onderzoek naar de werkzaamheid van AUY922 in vergelijking met pemetrexed of docetaxel bij patiënten met niet-kleincellige longkanker met EGFR mutaties die progressief geworden is na een eerdere EGFR TKI behandeling (CAUY922A2207)

Longkanker is de voornaamste doodsoorzaak door kanker in de VS met 215.000
nieuwe gevallen en 160.000 doden in 2008. Ongeveer 85% van alle gevallen van
longkanker is van het niet-kleincellige type. Epidermale groeifactorreceptoren
(EGFR) vertonen overexpressie bij circa 40 tot 90% van de patiënten met NSCLC.
Door de ontwikkeling van doelgerichte middelen, zoals de EGFR-TK remmers
erlotinib en gefitinib, zijn nieuwe behandelopties voor NSCLC ontstaan. Een
grote meerderheid van de NSCLC patiënten is echter ongevoelig voor doelgerichte
therapie, inclusief patiënten met bepaalde KRAS-mutaties, een actieve
PI3K/AKT-pathway, en zelfs sommige EGFR mutaties. Ontwikkeling van nieuwere
middelen is daarom nodig. Heat shock proteïne 90 (HSP90) is een ATP
afhankelijke moleculaire stof die bijdraagt aan de stabilisatie en werking van
een grote verscheidenheid aan celeiwitten, waaronder IGF-1R, EGFR, AKT en RAS.
AUY922, een isoxazol, is één van de krachtigste niet-geldanamycine
HSP90-remmers die op dit moment in klinische ontwikkeling zijn. AUY922 werkt
door binding aan het ATP-ase domein van HSP90, waardoor wordt voorkomen dat
HSP90 de gesloten conformatie vormt en zijn functies uitoefent op
substraateiwitten. In preklinische studies bleek AUY922 actief bij een grote
verscheidenheid aan NSCLC cellijnen, waaronder cellijnen met EGFR- en
KRAS-mutaties. Aangezien het merendeel van de oncogene eiwitten die betrokken
zijn bij NSCLC proliferatie (zoals IGFR-1, c-Met, KRAS en EGFR)
HSP90-substraateiwitten zijn, kan behandeling met AUY922 een aanzienlijk
therapeutisch potentieel hebben bij patiënten met gevorderde NSCLC.
In deze fase II studie wordt de veiligheid en werkzaamheid van AUY922
vergeleken met die van pemetrexed en docetaxel bij patiënten met NLSLC die
progressief zijn geworden na behandeling met een EGFR-TK remmer.

Primair: Effect op progressievrije overleving van AUY922 in vergelijking met
pemetrexed en docetaxel.
Secundair: Overall response rate, disease control rate, totale overleving,
veiligheid en verdraagbaarheid, PK.

Multicenter gerandomiseerd open-label placebogecontroleerd fase II onderzoek
met parallelle groepen.
Randomisatie (1:1) naar behandeling met:
* AUY922 i.v. infuus 70 mg/m2 van 1 uur wekelijks
* Pemetrexed i.v. infuus 500 mg/m2 van 1 uur elke 3 weken of docetaxel i.v.
infuus 75 mg/m2 van 1 uur elke 3 weken. De onderzoeker maakt per patiënt de
keuze tussen pemetrexed en docetaxel.
Behandeling tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit.
108 patiënten.

Behandeling met AUY922, docetaxel of pemetrexed.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur in principe tot ziekteprogressie. Daarna follow-up voor
overleving. AUY-groep: wekelijkse ziekenhuisbezoeken (kuur 1: 5 bezoeken),
controlegroep: 3-wekelijks.
I.v. infuus wekelijks (AUY, 500 ml in 1 uur) of 3-wekelijks (controlegroep, 500
ml in 1 uur).
Lichamelijk onderzoek dag 1 van elke kuur.
Bloedafname ca. 40 ml bij screening, 25 ml per kuur, 20 ml bij eindcontrole.
Zwangerschapstest bij screening.
ECG elk bezoek (AUY) of bij begin en einde (controlegroep).
Echocardiografie of MUGA-scan bij begin en einde.
Tumorevaluaties conform reguliere behandeling.
Oogonderzoek 3x in de AUY-groep.
Tumorbiopt bij screening (als geen eerder weefsel beschikbaar is).
Optioneel tumorbiopt bij einde behandeling.
Optioneel beschikbaar stellen van restant weefsel voor toekomstig onderzoek.