Een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, multicenter, fase III studie ter beoordeling van de effectiviteit en veiligheid van pertuzumab in combinatie met trastuzumab en chemotherapie bij patienten met een HER2-positieve gemetastaseerde kanker van de gastro-oesofageale overgang en maagkanker

1. Histologisch bevestigt (door het inschrijvingscentrum) gemetastaseerde adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang.
2. HER2-positieve tumor, gedefinieerd als IHC3+ of IHC2+, laatstgenoemde in combinatio met ISH+, zoals bepaald door het de sponsor aangewezen centraal laboratorium op het materiaal van een primaire or gemetastaseerde tumor.
Noot: ISH positiviteit is gedefinieerd als een verhouding van * 2.0 van het aantal van HER2 gen kopieën ten opzichte van het aantal van signalen voor chromosoom 17 centromeer (CEP17).
Voor IHC scoring zijn de cutoffs zoals goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) in de context van ToGa toepasbaar. Beschikbaarheid van formaline-gefixeerde paraffine ingebed (FFPE) representatief tumorweefsel voor centrale bevestiging van HER2 is verplicht. ( zie sectie 4.5.1.1. voor verdere details)
3. Meetbare of evalueerbare niet-meetbare ziekte zoals bepaald door de onderzoeker, volgens RECIST v1.1; zie Appendix 3.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0 of 1
5. Levensverwachting * 3 maanden
Algemene Inclusie Criteria
6. Leeftijd * 18 jaar
7. Mogelijkheid om te voldoen aan de eisen van het protocol, zoals beoordeeld door de onderzoeker
8. Getekend Informed Consent document

Kanker gerelateerde Exclusie Criteria;1. Eerdere systemische cytotoxische chemotherapie voor gevorderde (gemetastaseerde) ziekte ;2. Geschiedenis van blootstelling aan de volgende cumulatieve doseringen van anthracyclines:
a. Epirubicine >720 mg/m2
b. Doxorubicine of liposomale doxorubicine >360 mg/m2
c. Mitoxantrone >120 mg/m2 of idarubicine >90 mg/m2
d. Anders (e.g., liposomaal doxorubicine of een ander anthracycline groter dan de equivalent van 360 mg/m2 van doxorubicine)
e. als meer dan een anthracycline is gebruikt, dan mag de cumulatieve dosis het equivalent van 360 mg/m2 of doxorubicine niet overschrijden.;3. Bewijs van progressieve ziekte gedocumenteerd binnen 6 maanden na de afronding van een eerder gegeven neoadjuvante of adjuvante cytotoxische chemotherapie, of beiden, of radiotherapie voor maag- of gastro-oesofageale overgang adenocarcinoom.;4. Een eerdere behandeling met enig HER2-gerichte therapie, op elk moment, voor elke duur. ;5. Een eerdere blootstelling aan een onderzoeksbehandeling binnen 30 dagen voor de eerste dosis van studiebehandeling. ;6. Radiotherapie binnen 30dagen voor de eerste dosis van studiemedicatie (binnen twee weken voor indien gegeven als palliatieve therapie voor botmetastasen, als hersteld van alle toxiciteiten) ;7. Geschiedenis of bewijs van hersenmetastasen. ;8. Klinisch significante, actieve gastro-intestinale bloeding (Graad * 2 volgens de NCI CTCAE v4.03);9. Residuale toxiciteit resulterend van eerdere therapieën (bijv. hematologische, cardiovasculaire, of neurologische toxiciteit Graad * 2). Alopecia is toegestaan. ;10. Andere maligniteiten (naast GC) opgetreden binnen vijf jaar voor deelname aan de studie, uitgezonderd carcinoma in situ van de cervix of plaveisel of basaalcelcarcinoom van de huid, welke eerder met een curatieve intentie is behandeld.;Klinisch Laboratorium Exclusie Criteria (moet binnen 7 dagen voor de eerste studie dosering bevestigd zijn);11. Absoluut neutrofiel aantal (ANC) > 1.5 × 10 9/L;12. Bloedplaatjes >75 × 10 9/L;13. Hemoglobine > 9.0 g/dL;14. Creatinine CL> 60 mL/min/1.73 m2 (Cockcroft-Gault Formule, zie Appendix 6);15. Serum bilirubine (totaal) >1.5 × upper limit of normal (ULN) van de lab normaal waarden; in het geval van bekende ziekte van Gilberts is een totaal bilirubine tot 2 × ULN toegestaan.;16. AST, ALT, en alkalisch fosfatase (ALP) parameters:;a) In patiënten zonder lever en botmetastasen
i. AST or ALT >1.5 × ULN, en ALP > 2.5 ×ULN
ii. AST or ALT >2.5 ×ULN;b) In patiënten met levermetastasen, zonder botmetastasen
i. AST or ALT >5 × ULN, en ALP > 2.5 ×ULN;c) In patiënten met levermetastasen en botmetastasen
i. AST or ALT >5 × ULN, en ALP > 10×ULN;d) In patiënten met botmetastasen zonder levermetastasen
i. AST or ALT > 1.5 × ULN, en ALP >10 ×ULN;17. Serum albumine >25 g/L;18. Een positieve serum zwangerschapstest bij een vruchtbare vrouwelijke patiënt;Algemene Exclusie Criteria;19. Gedocumenteerde geschiedenis van congestief hartfalen (CHF) of een ander New York Heart Association (NYHA) criterium (zie Appendix 5);20. Angina pectoris die behandeling behoeft;21. Myocard infarct binnen de afgelopen 6 maanden voor de eerste dosis van studiebehandeling. ;22. Klinisch significante hartklepziekte of ongecontroleerde hoog risico hartritmestoornissen (d.w.z. atriale tachycardie met een hartritme van >100/min bij rust), significant ventriculaire aritmie (ventriculaire tachycardie) of een atrioventriculair block van een hogere graad. (tweede graads AV-block Type 2 [Mobitz 2] of een derde graads AV-block);23. Geschiedenis of bewijs van een slecht gecontroleerde arteriële hypertensie (systolische bloeddruk >180 mmHg of een diastolische bloeddruk >100 mmHg);24. Basis LVEF waarde >55%, als beoordeeld middels een echocardiogram [ECHO], multigated acquisition (MUGA) scan, of een cardiac magnetic resonance imaging (MRI) scan;25. Dyspnoe bij rust ten gevolge van complicaties van gevorderde metastasen of een andere ziekte of de benodigdheid van een ondersteunende zuurstoftherapie. ;26. Elke significante ongecontroleerde tussentijds optredende systemische ziekte (bijv. een actieve infectie, een slecht ongecontroleerde diabetes mellitus);27. Een recente grote operatie binnen 30 dagen voor de eerste dosis studiemedicatie, tenzij er totaal herstel is. ;28. Bekende HIV infectie, hepatitis B virus infectie of een hepatitis C infectie die een actieve behandeling vraagt. ;29. Voortdurende chronische behandeling met of een hoge dosering van corticosteroïden. Inhalatiecorticosteroïden en kortdurend klinische geïndiceerd gebruik van orale steroïden zijn toegestaan. ;30. Bekende dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficientie;31. Bekende overgevoeligheid voor een component van de studiebehandeling;32. Huidig gebruik van antivirale drugs sorivudine en de chemisch gerelateerde analogen, zoals brivudine. ;33. Lacterende vrouwelijke patiënten;34. Elke patiënt die niet in staat is of onwillig is om adequate anticonceptie tijdens de studiebehandeling toe te passen en deze minimaal voor 6 maanden na de laatste dosis van pertuzumab of trastuzumab voort te zetten, uitgezonderd patiënten met een gedocumenteerde chirurgische sterilisatie of postmenopauzaal zijn.