Een enkelarmig, multicentrisch, open-label, fase 2-onderzoek naar chemotherapie met gemcitabine/cisplatine plus necitumumab (IMC-11F8) bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met squameuze niet-kleincellige longkanker (NKLK) stadium IV

Necitumumab (LY3012211; IMC-11F8) is een recombinant humaan monoklonaal
antilichaam (mab) van immunoglobuline G, subklasse 1, dat de bindingsplaats
voor liganden van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) blokkeert. De EGFR
behoort tot de humane EGFR-familie van tyrosinekinasen. EGFR-activatie leidt
tot stimulatie van tyrosinekinase-afhankelijke signaaltransductieroutes, wat
kan bijdragen aan neoplastische transformatie en tumorgroei. Inhibitie van de
EGFR-route in cellen kan leiden tot verstoring van het verloop van de celcyclus
en mitose en blokkeert het inhiberende effect op apoptose. EGFR-inhibitie kan
ook leiden tot de afname van de angiogenese vanwege de effecten op de productie
van angiogenetische factoren.
Necitumumab heeft in vivo antitumoractiviteit getoond tegen diverse humane
xenografttumoren, waaronder niet-kleincellige longkanker (NKLK). Fase 1- en
fase 2-onderzoeken naar het geneesmiddel necitumumab hebben informatie
opgeleverd omtrent de veiligheid en verdraagbaarheid bij klinisch relevante
doses, met voorlopig bewijs van klinische werkzaamheid bij diverse humane
kankersoorten. Tijdens diverse gerandomiseerde onderzoeken in klinische
settings is de haalbaarheid aangetoond van het toedienen van op EGFR gerichte
mab's in combinatie met een standaard, op platina gebaseerd doublet bij de
eerstelijnsbehandeling van gevorderde NKLK. Er zijn twee gerandomiseerde fase
3-onderzoeken uitgevoerd met cetuximab in combinatie met vinorelbine/cisplatine
(FLEX; Pirker et al. 2009) of carboplatine/taxaan (BMS-099; Lynch et al. 2010)
als de chemotherapeutische achtergrond. De toevoeging van cetuximab aan beide
regimes leidde in beide onderzoeken tot een statistisch significante
verbetering in het beste algehele responspercentage (volledige respons [CR] +
partiële respons [PR]), maar niet in de progressievrije overleving (PFS).
Tijdens FLEX werd een significante verlenging van de algehele overleving (OS)
met statistische significantie waargenomen. De analyse van beide onderzoeken op
basis van histologische subtypes liet - vergeleken met alleen chemotherapie -
voor de cetuximab-bevattende regimes een meer uitgesproken trend zien in de
verbetering van de OS bij het plaveiselcelcarcinoom (hazard ratio [HR] 0,80
[FLEX], HR 0,87 [BMS-099]) dan bij het adenocarcinoom (HR 0,94 [FLEX], HR 0,89
[BMS-099]). Volgens de huidige richtlijnen van het National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) is de gecombineerde chemotherapie van gemcitabine en
cisplatine een voorkeursbehandeling voor patiënten met squameuze NKLK.
Dit enkelarmige fase 2-onderzoek wordt uitgevoerd ter beoordeling van het
objectieve responspercentage, de OS, PFS, de disease control rate (DCR) en de
verandering in tumorgrootte (CTS) die gepaard gaan met de onderzoeksbehandeling
met gemcitabine/cisplatine plus necitumumab bij chemotherapie-naïeve patiënten
met squameuze NKLK in stadium IV.

Het primaire doel van dit onderzoek is het bepalen van de beste objectieve
responspercentages (ORR; volledige respons [CR] + partiële respons [PR]) voor
gemcitabine/cisplatine plus necitumumab bij chemotherapie-naïeve patiënten met
squameuze NKLK stadium IV.
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* beoordelen van de OS, PFS, DCR en CTS;
* beoordelen van het veiligheidsprofiel van necitumumab in combinatie met
chemotherapie met gemcitabine/cisplatine;
* karakteriseren van de farmacokinetiek van necitumumab; en
* vaststellen van de immunogeniciteit van necitumumab.

Onderzoeksopzet: Een enkelarmig, multicentrisch, open-label fase 2-onderzoek
bij 60 patiënten met squameuze NKLK in stadium IV (Staging Manual [handleiding
stadiëring] van de American Joint Committee on Cancer [AJCC], 7e druk) die nog
niet eerder chemotherapie voor NKLK hebben ondergaan. Alle ingeschreven
patiënten ontvangen een eerstelijnsbehandeling met necitumumab plus
chemotherapie die bestaat uit gemcitabine en cisplatine.
Een behandelcyclus wordt gedefinieerd als een periode van 3 weken.
De onderzoeksbehandeling, bestaande uit necitumumab plus
gemcitabine/cisplatine, zal maximaal 6 cycli duren (of tot aan radiografische
documentatie van ziekteprogressie [PD], toxiciteit die stopzetting vereist,
niet-naleving van het protocol of intrekking van de toestemming).
Patiënten met als respons een stabiele ziekte (SD) of beter na het voltooien
van 6 cycli met de onderzoeksbehandeling blijven necitumumab ontvangen tot aan
radiografische documentatie van PD, toxiciteit die stopzetting vereist,
niet-naleving van het protocol of intrekking van de toestemming. Tot aan de
radiografische documentatie van PD is aanvullende antikankertherapie niet
toegestaan.
Indien toxiciteit leidt tot een onderbreking van enkele of alle componenten van
de onderzoeksbehandeling, mogen deze componenten voor maximaal 6 weken
opgeschort worden na dag 1 van de meest recente behandelcyclus. Als een patiënt
meer dan 6 weken na dag 1 van de meest recente cyclus niet behandeld kan worden
met een bepaald onderzoeksmiddel, wordt dat middel permanent stopgezet.
Patiënten die de onderzoeksbehandeling om een andere reden dan PD staken,
blijven om de 6 weken (± 3 dagen)- tot PD - radiografische tumorbeoordelingen
ondergaan.
Alle patiënten krijgen tot aan overlijden of voltooiing van het onderzoek
ongeveer om de 3 maanden een nacontrole op overleving en eventuele verdere
antikankerbehandelingen. Voltooiing van het onderzoek is gedefinieerd als het
moment waarop de database voor het klinische onderzoek is gesloten en de
opdrachtgever heeft bepaald dat de beschikbare gegevens voldoende zijn voor
hoofdanalyses.
Een radiografische beoordeling van de ziekte bij baseline wordt binnen 21 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling uitgevoerd.
Patiënten ondergaan om de 6 weken (± 3 dagen) na de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling, ongeacht eventuele vertragingen in de behandeling, een
radiografische beoordeling (computertomografie of magnetic resonance imaging)
van de ziektetoestand totdat er radiografisch bewijs is van PD zoals omschreven
door de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1).
Informatie over bijwerkingen (AE*s) wordt verzameld tot minimaal 30 dagen nadat
besloten is om met de onderzoeksbehandeling te stoppen en totdat het voorval is
opgelost of opgehelderd. Minimaal 30 dagen (+ 0-7 dagen) na het besluit tot
stopzetting vindt een veiligheidsbezoek bij 30 dagen plaats. Na het
veiligheidsbezoek bij 30 dagen wordt alleen nog maar informatie verzameld over
nieuwe en aanhoudende ernstige bijwerkingen (SAE's) die naar men meent verband
houden met de onderzoeksbehandeling.

Necitumumab DP is een steriele, conserveermiddelvrije, intraveneuze (i.v.) infusie, verstrekt in flacons van 50 ml voor eenmalig gebruik met 16 mg/ml (800 mg/50 ml) van het middel en toegediend in een dosis van 800 mg op dag 1 en 8 van iedere cyclus van 3 weken. Een behandelcyclus wordt gedefinieerd als 3 weken, met om de 6 weken (± 3 dagen) een radiografische beoordeling van de tumorrespons. Patiënten worden volgens de hierboven beschreven onderzoeksopzet behandeld tot aan radiografische documentatie van PD overeenkomstig RECIST 1.1, toxiciteit die stopzetting vereist, intrekking van de toestemming of totdat voldaan wordt aan andere terugtrekkingscriteria.

Er zijn risico's verbonden aan het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel
necitumumab, en de geneesmiddelen Gemzar en Cisplatine. Een overzicht treft u
in aanhangsel 3 van de patienteninformatie brochure. Risico's die verband
houden met de onderzoeksprocedures: rontgenstraling, CT (reactie op
contrastvloeistof), MRI (metalen objecten in het lichaam, claustrofobie),
complicaties die verband houden met puncties voor bloedtesten. Deze worden
toegelicht in aanhangsel 3 van de Patienten informatie brochure.
Necitumumab (IMC-11F8), Gemzar en Cisplatine en de combinatie van de studie
medicatie en onderzoeksprocedures kunnen ook andere onbekende risico's met zich
meebrengen.